Dysbiose fremmer utbruddet av tykktarmskreft

Gastroenterologiteamet ved Henri-Mondor AP-HP Hospital og University Paris-Est Créteil, ledet av professor Iradj Sobhani, sammen med team fra Inserm og Institut Pasteur Molecular Microbial Pathogenesis Unit (U1202), ledet av professor Philippe Sansonetti - innehaver av stolen for mikrobiologi og smittsomme sykdommer ved Collège de France -, har vist at en ubalanse i tarmmikrobiota, også kjent som "dysbiose", fremmer starten på tykktarmskreft. Lagene, operert som "Oncomix" -gruppen siden april 2016, viste at transplantering av fekal flora fra pasienter med tykktarmskreft til mus forårsaket lesjoner og epigenetiske endringer som er karakteristiske for utviklingen av en ondartet svulst.

Pilotstudien, finansiert av French National Cancer Institute og promotert av Paris Public Hospital Network (AP-HP) som en del av et sykehusprogram for klinisk kreftforskning (PHRC-K), førte til utviklingen av en ikke-invasiv blodprøve som identifiserer det epigenetiske fenomenet forbundet med dysbiose. Testen ble validert i 1, 000 individer. Disse funnene ble publisert i tidsskriftet Prosedyrer fra National Academy of Sciences (PNAS) 11. november, 2019.

Sporadisk tykktarmskreft kan utvikle seg hos pasienter uten kjente risikofaktorer. Det oppstår som et resultat av komplekse interaksjoner mellom individer og omgivelsene. Den økende forekomsten av denne tilstanden gjenspeiler negativ miljøutvikling, som kan utløse endringer i det genetiske og epigenetiske DNAet til vertsceller, og derved fremme utbruddet av sporadisk tykktarmskreft.

Flere studier har undersøkt mikrobiotas rolle som en formidler av disse interaksjonene. Teamet i gastroenterologisk avdeling ved Henri-Mondor AP-HP sykehus og University Paris-Est Créteil, sammen med et team sammensatt av medlemmer fra Inserm og Institut Pasteur Molecular Microbial Pathogenesis Unit (U1202), og leder i mikrobiologi og smittsomme sykdommer ved Collège de France, demonstrert hos mus at den epigenetiske mekanismen som utløses av noen bakterier i mikrobiota, bidrar til utbruddet eller promoteringen av sporadisk tykktarmskreft. De validerte deretter funnene sine hos mennesker.

De 136 musene i studien ble transplantert med enten fersk avføring fra ni pasienter med sporadisk tykktarmskreft eller fersk avføring fra ni pasienter uten tykktarmsforstyrrelser. Prosedyren ble utført på Henri-Mondor AP-HP sykehus. Tykktarmene til musene ble undersøkt 7 og 14 uker etter den humane fekale mikrobiottransplantasjonen. Lagene undersøkte spesielt antallet og utviklingen av avvikende kryptfokuser (eller ACF, en type forstadier til kreft), den mikrobielle profilen og skade på tykktarm -DNA. De tok også hensyn til dyrenes matinntak, vekt og blod indikatorer.

En kobling mellom fekal dysbiose (en ubalanse i tarmbakteriesammensetning) og den genetiske og epigenetiske DNA -signaturen i dyrenes vev ble identifisert ved bruk av statistiske tester. Mus som hadde mottatt fersk avføring fra pasienter med sporadisk tykktarmskreft utviklet forstadier til kreft som er kjent som avvikende kryptfoci (ACF) uten vesentlige genetiske endringer i tykktarmen, men de hadde et større antall hypermetylerte gener - som har blitt signifikant knyttet til forekomsten av ACF i tykktarmsslimhinnen.

Etter å ha bekreftet koblinger mellom fekal dysbiose og DNA -anomalier (metylering) hos pasienter med sporadisk tykktarmskreft som deltok i fekale transplantasjoner, en pilotstudie ble utført på mennesker med sikte på å utvikle en enkel, reproduserbar blodprøve som kan brukes til tidlig diagnose av kolorektale svulster hos asymptomatiske pasienter. Prospektiv validering av testen ble utført 1. 000 asymptomatiske pasienter som skulle få en koloskopi. For å identifisere bakteriene som er involvert, hele deres bakterielle genom ble sekvensert. Nivået på hypermetylering av tre gener ble definert som en kumulativ metyleringsindeks (CMI). Pasientene ble klassifisert i henhold til deres CMI (positivt eller negativt). En analyse identifiserte et positivt CMI som en prediktiv faktor for utbruddet av sporadisk tykktarmskreft.

Denne forskningen viser at mikrobiota hos personer med sporadisk tykktarmskreft forårsaker precancerøse tykktarmskader hos dyr ved hypermetylering av et lite antall gener. CMI og/eller metylerende bakterier kan derfor brukes som diagnostiske markører for denne typen kreft. Disse første funnene må evalueres og bekreftes i en klinisk studie.

• Seks forskningsteam i verdensklasse for å fokusere mot nye grenser innen metabolisme
• Forskere vurderer potensialet til FMT,