Disbioza spodbuja nastanek kolorektalnega raka

Skupina za gastroenterologijo v bolnišnici Henri-Mondor AP-HP in na univerzi Paris-Est Créteil, vodi profesor Iradj Sobhani, skupaj z ekipami iz Inserma in Enote za molekularno mikrobno patogenezo Institut Pasteur (U1202), pod vodstvom profesorja Philippea Sansonettija, nosilca katedre za mikrobiologijo in nalezljive bolezni na Collège de France, - so dokazali neravnovesje v črevesni mikrobioti, znana tudi kot "disbioza", spodbuja nastanek kolorektalnega raka. Ekipe, deluje kot skupina "Oncomix" od aprila 2016, pokazala, da je presaditev fekalne flore pri bolnikih z rakom debelega črevesa v miši povzročila lezije in epigenetske spremembe, značilne za razvoj malignega tumorja.

Pilotna študija, ki ga financira Francoski nacionalni inštitut za raka in ga spodbuja Pariška javna bolnišnična mreža (AP-HP) kot del bolnišničnega programa za klinične raziskave raka (PHRC-K), je privedlo do razvoja neinvazivnega krvnega testa, ki identificira epigenetski pojav, povezan z disbiozo. Test je bil potrjen v 1. 000 posameznikov. Te ugotovitve so bile objavljene v reviji Zbornik Nacionalne akademije znanosti (PNAS) 11. novembra, 2019.

Sporadični kolorektalni rak se lahko razvije pri bolnikih brez znanih dejavnikov tveganja. Nastane kot posledica zapletenih interakcij med posamezniki in njihovim okoljem. Vse večja pojavnost tega stanja odraža negativni okoljski razvoj, ki lahko sprožijo spremembe genetske in epigenetske DNK gostiteljskih celic, s tem spodbuja nastanek sporadičnega kolorektalnega raka.

Več študij je raziskovalo vlogo mikrobiote kot posrednika teh interakcij. Ekipa na oddelku za gastroenterologijo v bolnišnici Henri-Mondor AP-HP in na univerzi Paris-Est Créteil, skupaj z ekipo, ki jo sestavljajo člani Inserma in Enote za molekularno patogenezo mikroorganizmov Institut Pasteur (U1202), in katedra za mikrobiologijo in nalezljive bolezni na Collège de France, pri miših dokazali, da epigenetski mehanizem, ki ga sprožijo nekatere bakterije v mikrobioti, prispeva k nastanku ali spodbujanju sporadičnega kolorektalnega raka. Nato so svoje ugotovitve potrdili pri ljudeh.

136 miši v študiji so presadili s svežim blatom pri devetih bolnikih s sporadičnim kolorektalnim rakom ali s svežim blatom pri devetih bolnikih brez motenj debelega črevesa. Postopek so izvedli v bolnišnici Henri-Mondor AP-HP. Debelo črevo miši smo pregledali 7 in 14 tednov po presaditvi človeške fekalne mikrobiote. Ekipe so še posebej raziskale število in razvoj aberantnih žarišč kripte (ali ACF, vrsta predrakave lezije), mikrobni profil in poškodbe DNK debelega črevesa. Upoštevali so tudi vnos hrane za živali, kazalniki teže in krvi.

S statističnimi testi je bila ugotovljena povezava med fekalno disbiozo (neravnovesje v sestavi črevesnih bakterij) in genetskim in epigenetskim podpisom DNA v tkivih živali. Miši, ki so prejemale sveže blato pri bolnikih s sporadičnim kolorektalnim rakom, so razvile predrakave lezije, znane kot aberantna žarišča kripte (ACF) brez pomembnih genetskih sprememb v debelem črevesu, vendar so imeli večje število hipermetiliranih genov - ki so bili močno povezani z incidenco ACF v sluznici debelega črevesa.

Po preverjanju povezav med fekalno disbiozo in anomalijami DNA (metilacija) pri bolnikih s sporadičnim kolorektalnim rakom, ki so sodelovali pri presaditvah iztrebkov, pilotna študija je bila izvedena pri ljudeh z namenom, da bi razvili preprosto, ponovljiv krvni test, ki ga je mogoče uporabiti za zgodnjo diagnozo kolorektalnih tumorjev pri asimptomatskih bolnikih. Morebitna validacija testa je bila opravljena 1. 000 asimptomatskih bolnikov, ki naj bi dobili kolonoskopijo. Za določitev prisotnosti bakterij, njihov bakterijski genom je bil sekvenciran. Raven hipermetilacije treh genov je bila opredeljena kot kumulativni indeks metilacije (CMI). Bolniki so bili razvrščeni glede na njihov CMI (pozitiven ali negativen). Analiza je opredelila pozitiven CMI kot napovedni dejavnik za pojav sporadičnega kolorektalnega raka.

Ta raziskava kaže, da mikrobiota preiskovancev s sporadičnim kolorektalnim rakom pri hipermetilaciji majhnega števila genov povzroči predrakave lezije debelega črevesa pri živalih. CMI in/ali metilirajoče bakterije bi zato lahko uporabili kot diagnostične označevalce za to vrsto raka. Te prve ugotovitve bo treba ovrednotiti in potrditi v kliničnem preskušanju.

• Šest vrhunskih raziskovalnih skupin, ki se bodo osredotočile na nove meje v presnovi
• Raziskovalci ocenjujejo potencial FMT,