Dysbiose bevordert het ontstaan ​​van colorectale kanker

Het gastro-enterologieteam van het Henri-Mondor AP-HP-ziekenhuis en de universiteit Paris-Est Créteil, onder leiding van professor Iradj Sobhani, samen met teams van Inserm en de Institut Pasteur Molecular Microbial Pathogenesis Unit (U1202), onder leiding van professor Philippe Sansonetti - houder van de leerstoel Microbiologie en Infectieziekten aan het Collège de France -, hebben aangetoond dat een disbalans in de darmflora, ook bekend als "dysbiose", bevordert het ontstaan ​​van colorectale kanker. De teams, sinds april 2016 actief als de "Oncomix"-groep, toonde aan dat het transplanteren van fecale flora van patiënten met darmkanker in muizen laesies en epigenetische veranderingen veroorzaakte die kenmerkend zijn voor de ontwikkeling van een kwaadaardige tumor.

De pilotstudie, gefinancierd door het Franse National Cancer Institute en gepromoot door het Paris Public Hospital Network (AP-HP) als onderdeel van een ziekenhuisprogramma voor klinisch kankeronderzoek (PHRC-K), leidde tot de ontwikkeling van een niet-invasieve bloedtest die het epigenetische fenomeen in verband met dysbiose identificeert. De test is gevalideerd in 1, 000 personen. Deze bevindingen zijn gepubliceerd in het tijdschrift Proceedings van de National Academy of Sciences (PNAS) op 11 november, 2019.

Sporadische colorectale kanker kan zich ontwikkelen bij patiënten zonder bekende risicofactoren. Het treedt op als gevolg van complexe interacties tussen individuen en hun omgeving. De toenemende incidentie van deze aandoening weerspiegelt negatieve ontwikkelingen in het milieu, die veranderingen in het genetische en epigenetische DNA van gastheercellen kunnen veroorzaken, waardoor het ontstaan ​​van sporadische colorectale kanker wordt bevorderd.

Verschillende studies hebben de rol van de microbiota als mediator van deze interacties onderzocht. Het team van de afdeling gastro-enterologie van het Henri-Mondor AP-HP ziekenhuis en de universiteit Paris-Est Créteil, samen met een team bestaande uit leden van Inserm en de Institut Pasteur Molecular Microbial Pathogenesis Unit (U1202), en de leerstoel microbiologie en infectieziekten aan het Collège de France, toonde bij muizen aan dat het epigenetische mechanisme dat door sommige bacteriën in de microbiota wordt geactiveerd, bijdraagt ​​aan het ontstaan ​​of de bevordering van sporadische colorectale kanker. Vervolgens hebben ze hun bevindingen bij mensen gevalideerd.

De 136 muizen in de studie werden getransplanteerd met verse ontlasting van negen patiënten met sporadische colorectale kanker of verse ontlasting van negen patiënten zonder colonaandoeningen. De procedure werd uitgevoerd in het Henri-Mondor AP-HP-ziekenhuis. De dubbele punten van de muizen werden 7 en 14 weken na de menselijke fecale microbiota-transplantatie onderzocht. De teams onderzochten met name het aantal en de ontwikkeling van afwijkende cryptfoci (of ACF, een soort precancereuze laesie), het microbiële profiel en schade aan het colon-DNA. Ze hielden ook rekening met de voedselopname van de dieren, gewichts- en bloedindicatoren.

Een verband tussen fecale dysbiose (een onbalans in de samenstelling van de darmbacteriën) en de genetische en epigenetische DNA-signatuur in de weefsels van de dieren werd geïdentificeerd met behulp van statistische tests. Muizen die verse ontlasting hadden gekregen van patiënten met sporadische colorectale kanker ontwikkelden precancereuze laesies die bekend staan ​​als afwijkende crypt foci (ACF) zonder enige significante genetische veranderingen in de dikke darm, maar ze hadden een groter aantal hypergemethyleerde genen - die significant zijn gekoppeld aan de incidentie van ACF in het colonslijmvlies.

Na verificatie van verbanden tussen fecale dysbiose en DNA-anomalieën (methylering) bij de patiënten met sporadische colorectale kanker die deelnamen aan de fecale transplantaties, er is een pilotstudie uitgevoerd bij mensen met als doel een eenvoudige, reproduceerbare bloedtest die kan worden gebruikt voor een vroege diagnose van colorectale tumoren bij asymptomatische patiënten. Prospectieve validatie van de test werd uitgevoerd op 1, 000 asymptomatische patiënten die een colonoscopie moesten ondergaan. Om de betrokken bacteriën te identificeren, hun gehele bacteriële genoom werd gesequenced. Het niveau van hypermethylering van drie genen werd gedefinieerd als een cumulatieve methyleringsindex (CMI). De patiënten werden geclassificeerd volgens hun CMI (positief of negatief). Een analyse identificeerde een positieve CMI als een voorspellende factor voor het ontstaan ​​van sporadische colorectale kanker.

Dit onderzoek toont aan dat de microbiota van proefpersonen met sporadische colorectale kanker precancereuze colonlaesies bij dieren veroorzaakt door hypermethylering van een klein aantal genen. De CMI en/of methylerende bacteriën zouden daarom kunnen worden gebruikt als diagnostische markers voor dit type kanker. Deze eerste bevindingen zullen moeten worden geëvalueerd en bevestigd in een klinische proef.

• Zes onderzoeksteams van wereldklasse richten zich op nieuwe grenzen in het metabolisme
• Onderzoekers evalueren potentieel van FMT,