Dysbiose fördert die Entstehung von Darmkrebs

Das Gastroenterologie-Team des Krankenhauses Henri-Mondor AP-HP und der Universität Paris-Est Créteil, unter der Leitung von Professor Iradj Sobhani, zusammen mit Teams von Inserm und der Abteilung Molekulare mikrobielle Pathogenese des Institut Pasteur (U1202), geleitet von Professor Philippe Sansonetti - Inhaber des Lehrstuhls für Mikrobiologie und Infektionskrankheiten am Collège de France -, haben gezeigt, dass ein Ungleichgewicht der Darmmikrobiota, auch bekannt als "Dysbiose", fördert die Entstehung von Darmkrebs. Die Mannschaften, seit April 2016 als "Oncomix"-Gruppe tätig, zeigten, dass die Transplantation der Fäkalflora von Patienten mit Dickdarmkrebs in Mäuse zu Läsionen und epigenetischen Veränderungen führte, die für die Entwicklung eines malignen Tumors charakteristisch sind.

Die Pilotstudie, gefördert durch das französische Nationale Krebsinstitut und gefördert durch das Paris Public Hospital Network (AP-HP) im Rahmen eines Krankenhausprogramms für klinische Krebsforschung (PHRC-K), führte zur Entwicklung eines nicht-invasiven Bluttests, der das epigenetische Phänomen im Zusammenhang mit Dysbiose identifiziert. Der Test wurde in 1 validiert. 000 Personen. Diese Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) am 11. November 2019.

Bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren kann sich ein sporadischer Dickdarmkrebs entwickeln. Sie entsteht durch komplexe Interaktionen zwischen Individuen und ihrer Umwelt. Die zunehmende Häufigkeit dieser Erkrankung spiegelt negative Umweltentwicklungen wider, die Veränderungen der genetischen und epigenetischen DNA von Wirtszellen auslösen können, Dadurch wird das Auftreten von sporadischem Dickdarmkrebs gefördert.

Mehrere Studien haben die Rolle der Mikrobiota als Mediator dieser Interaktionen untersucht. Das Team der Abteilung für Gastroenterologie des Krankenhauses Henri-Mondor AP-HP und der Universität Paris-Est Créteil, zusammen mit einem Team bestehend aus Mitgliedern des Inserm und der Abteilung für Molekulare mikrobielle Pathogenese des Institut Pasteur (U1202), und der Lehrstuhl für Mikrobiologie und Infektionskrankheiten am Collège de France, an Mäusen gezeigt, dass der epigenetische Mechanismus, der von einigen Bakterien in der Mikrobiota ausgelöst wird, zur Entstehung oder Förderung von sporadischem Dickdarmkrebs beiträgt. Anschließend validierten sie ihre Ergebnisse am Menschen.

Den 136 Mäusen in der Studie wurde entweder frischer Stuhl von neun Patienten mit sporadischem Dickdarmkrebs oder frischer Stuhl von neun Patienten ohne Dickdarmerkrankungen transplantiert. Das Verfahren wurde im Henri-Mondor AP-HP Krankenhaus durchgeführt. Der Dickdarm der Mäuse wurde 7 und 14 Wochen nach der Transplantation der humanen fäkalen Mikrobiota untersucht. Die Teams untersuchten insbesondere die Anzahl und Entwicklung von abweichenden Kryptenherden (oder ACF, eine Art von Krebsvorstufe), das mikrobielle Profil und die Schädigung der Dickdarm-DNA. Sie berücksichtigten auch die Nahrungsaufnahme der Tiere, Gewichts- und Blutindikatoren.

Mithilfe statistischer Tests wurde ein Zusammenhang zwischen fäkaler Dysbiose (einem Ungleichgewicht in der Zusammensetzung der Darmbakterien) und der genetischen und epigenetischen DNA-Signatur im Gewebe der Tiere identifiziert. Mäuse, die frischen Stuhl von Patienten mit sporadischem kolorektalen Karzinom erhalten hatten, entwickelten präkanzeröse Läsionen, die als aberrante Kryptenherde (ACF) ohne signifikante genetische Veränderungen des Dickdarms bekannt sind. aber sie hatten eine größere Anzahl hypermethylierter Gene – die signifikant mit dem Auftreten von ACF in der Dickdarmschleimhaut in Verbindung gebracht wurden.

Nach Überprüfung des Zusammenhangs zwischen Stuhldysbiose und DNA-Anomalien (Methylierung) bei Patienten mit sporadischem Dickdarmkrebs, die an Stuhltransplantationen teilnahmen, wurde eine Pilotstudie am Menschen mit dem Ziel durchgeführt, ein einfaches, reproduzierbarer Bluttest, der zur Früherkennung von kolorektalen Tumoren bei asymptomatischen Patienten verwendet werden kann. Die prospektive Validierung des Tests wurde am 1. 000 asymptomatische Patienten, bei denen eine Koloskopie geplant war. Um die beteiligten Bakterien zu identifizieren, ihr gesamtes Bakteriengenom wurde sequenziert. Der Grad der Hypermethylierung von drei Genen wurde als kumulativer Methylierungsindex (CMI) definiert. Die Patienten wurden nach ihrem CMI (positiv oder negativ) klassifiziert. Eine Analyse identifizierte einen positiven CMI als prädiktiver Faktor für das Auftreten von sporadischem Dickdarmkrebs.

Diese Forschung zeigt, dass die Mikrobiota von Probanden mit sporadischem Kolorektalkarzinom durch die Hypermethylierung einer kleinen Anzahl von Genen bei Tieren präkanzeröse Dickdarmläsionen induziert. Der CMI und/oder methylierende Bakterien könnten daher als diagnostische Marker für diese Krebsart verwendet werden. Diese ersten Erkenntnisse müssen in einer klinischen Studie ausgewertet und bestätigt werden.

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