Coronavirus sjukdom COVID-19 infektion 3D medicinsk illustration. Bildkredit:Corona Borealis Studio / Shutterstock. En ny studie hävdar att allvarlig COVID-19 orsakas av en positiv återkopplingsslinga som utlöses av systemisk inflammation och medieras av onormal tarmpermeabilitet. Denna upptäckt kan eventuellt hjälpa till att öppna nya behandlingsvägar.
Tidigare forskning om luftvägsinfektioner har visat att lungskador avbryter det vanliga tvärspråket mellan lungcellerna och tarmmikrobiomet, utlöser systemisk inflammation och orsakar allvarlig sjukdom. Sådan inflammation orsakar också tarmbarriärnedbrytning, tillåter tarmmikrober att korsa tarmepitelet och komma in i den systemiska cirkulationen. Detta ger ytterligare inflammation och förvärrar lungskador, slutföra den positiva återkopplingsslingan.
Virusinfektion i tarmcellerna kan också förekomma, som leder till direkt skada och ytterligare stör både tarmens struktur och funktion, samt tarmbarriärens integritet. Dessa mekanismer är mer sannolika hos äldre eller sjuka, som oftare redan lider av tarmdysbios.
Den aktuella studien, publicerad som ett förtryck i medRxiv* server i november 2020, är baserad på en systembiologimodell, används för att undersöka plasma från 60 patienter med COVID-19 men med en rad kliniska svårighetsgrader. Deras ålder varierade från 50 till 65 år.
Forskarna fann en kraftig ökning av permeabiliteten i tarmepiteliala täta korsningar vid svår COVID-19, signalera en förlust av tarmbarriärfunktionen. Detta åtföljdes av en kraftig ökning av proteinet zonulin, "Den enda kända fysiologiska medlaren för permeabilitet i tight junction i matsmältningskanalen." Ökad zonulin var en markör för högre dödlighet vid svår COVID-19.
De mätte också nivån av plasmalipopolysackarid (LPS) bindande protein (LBP), en markör för akut infektion eller inflammation, som binder till bakteriell LPS och utlöser immunsystemet. Detta återspeglar ökad mikrobiell tillgång till blodomloppet genom den läckande tarmen, och dess nivå höjdes vid allvarlig COVID-19, jämfört med mildare fall.
Det fanns också förhöjningar i nivåerna av svampmarkören, β-glukan, och av tight junction -proteinet occludin, vid allvarlig covid-19. Dock, koncentrationen av tarmfettsyrabindande protein (I-FABP) var oförändrad, utesluter döden av intestinala enterocyter.
Som förväntat, tarmmikrobiell migration över tarmbarriären åtföljdes av tecken på myeloid inflammation, med högre nivåer av neutrofila och monocytinflammatoriska markörer vid svår sjukdom, tillsammans med cytokiner som IL-6 och IL-1β, och akutfasreaktanterna CRP och D-dimer.
Immunmodulerande molekyler som lektiner visade också markant höjda nivåer hos svårt sjuka patienter som så småningom gav efter för infektionen. Forskarna observerade dessutom en obalans i nivåerna av C3a och GDF15, indikatorer på komplementaktivering och oxidativ stress, respektive, i dödsfall.
Forskarna kommenterar, ”Dessa data stöder vår hypotes om att störningen av tarmbarriärens integritet, vilket resulterar i mikrobiell translokation, är kopplat till högre systemisk inflammation och immunaktivering under svår COVID-19. ”
Onormal tarmpermeabilitet orsakar inte bara systemisk inflammation direkt utan är kopplad till förändringar i koncentrationerna av en rad plasmametaboliter. Dessa är inte bara välkända markörer för tarmdysfunktion, men bioaktiva föreningar, associerad med inflammatoriska och immunsvar.
Till exempel, flera viktiga aminosyravägar störs. Dessa inkluderar några som citrullin som endast produceras inom enterocyter, eller andra som tryptofan som kataboliseras av enterocyter. Detta resulterar i en ökning av aminosyror som citrullin, ravsyra, och i nedbrytningsprodukterna av tryptofan. Dessa störningar är markörer för tarmdysbios och av dysreglering av immuninteraktioner med tarmmikrobiomet.
Studie:Allvarlig COVID-19 drivs av störd tarmbarriärintegritet. Bildkredit:SewCream / Shutterstock Dessa förändringar observerades inträffa hos patienter med svår sjukdom kontra kontroller eller mild COVID-19.
De observerade metabolitförändringarna var associerade med inflammatoriska markörer och markörer för tarmbarriärstörningar. Till exempel, låg citrullin och höga tryptofanmetabolitnivåer kopplades till högre IL-6-nivåer.
Flera lipidvägar stördes också av störningarna i aminosyrametabolismen vid allvarlig COVID-19. Av de 16 vägar som är mest påverkade, de som involverade glycerofosfolipid och kolinmetabolism stördes markant. Båda dessa är nära kopplade till tarmmikrobiomet, och dysbios har en negativ effekt på nedbrytning och absorption av dessa lipider. Således, allvarlig COVID-19 är associerad med systemstörningar till följd av nedbrytning av tarmbarriären.
Glykaner dekorerar många proteiner och antikroppar för att reglera immunsvaret. Enzymerna som bryter ner dem kommer från flera tarmmikrober, och translokationen av den senare kan leda till en förändring av glykosyleringsprofilen. Detta, i tur och ordning, kan utlösa mer inflammation via komplementaktivering.
En sådan förändring av glykosyleringsprofilen för plasmaglykoproteiner är känd för att inträffa vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Dessutom, fekal mikrobiotransplantation för att korrigera tarmmikrobiomets sammansättning påverkar glykosylering av både IgG och serum.
Förlust av galaktos, till exempel, förhindrar aktivering av den antiinflammatoriska kontrollpunkten som undertrycker komplementförmedlad inflammation, som bildas av den galaktosmedierade kopplingen av Dectin-1 till FcyRIIB på myeloiska celler. Detta ses orsaka inflammation och komplementaktivering vid IBD.
Forskarna använde maskininlärningsalgoritmen Lasso för att välja de markörer som bäst skulle kunna skilja mild COVID-19 från svår. Resultaten inkluderade zonulin, LBP och sCD14, med en AUC på över 99%. De använde detta sedan för att uppskatta risken för sjukhusvistelse, och fann att den hade en känslighet på cirka 98% med en specificitet på cirka 95%, för en övergripande noggrannhet på 96%. Kyn-Trp-förhållandet är också kapabel till robust diskriminering. Detta betonar det nära sambandet mellan tarmstörningar och allvarlig COVID-19.
Forskarna summerar, ”Våra data indikerar att allvarlig COVID-19 är förknippad med en dramatisk ökning av permeabiliteten i tighta korsningar och translokation av bakterie- och svampprodukter till blodet. Denna störda tarmbarriärintegritet och mikrobiell translokation korrelerar starkt med ökad systemisk inflammation, ökad immunaktivering, minskad tarmfunktion, störd plasmametabolom och glycome, och högre dödlighet. ”
Forskarna föreslår också att detta kan indikera möjligheten till långsiktiga följdsjukdomar på grund av störningar i tarmbarriären och störd tarmfunktion. Detta kan inkludera metabolisk dysfunktion i COVID-19 "långtransporter". Studier för att förstå detta bör prioriteras, åtföljs av forskning om de mest effektiva sätten att förbättra detta. Detta kan vara lämpligt för trottoarkanter för den utbredda användningen av antibiotika, som påverkar sjukdomsförloppet, särskilt hos äldre patienter och personer med metabolisk sjukdom.
För det andra, studien kan göra det möjligt att så småningom förutsäga allvarlig covid-19, med hjälp av den identifierade ökningen av flera biomarkörer, inklusive plasmalipider, aminosyror och deras metaboliter, och glykaner.
Till sist, studien avslöjar några potentiella terapeutiska mål vid svår COVID-19. Dessa inkluderar zonulin, som framgångsrikt kan hämmas för att förbättra tarmbarriärens integritet, och citrullin. Sambandet mellan svår COVID-19 och en genetisk anlag för hög zonulinproduktion bör också undersökas ytterligare.
På nytt, lektiner och andra glykaner som modulerar inflammation kan hjälpa till att förhindra cytokinstormen vid svår COVID-19. Användningen av högt glykosylerade immunkomplex är känd för att hämma komplementförmedlad inflammation, och kan anpassas för användning vid COVID-19.
Övergripande, därför, författarna drar slutsatsen, ”Större förståelse för samspelet mellan tarmen, tarmmikrobiota, och aminosyrametabolism under COVID-19 kan informera läkemedels- och dietmetoder för att förbättra COVID-19-resultaten. ”
medRxiv publicerar preliminära vetenskapliga rapporter som inte är fackgranskade och, därför, ska inte betraktas som avgörande, vägleda klinisk praxis/hälsorelaterat beteende, eller behandlas som etablerad information.
Forskare gör blod av typ A till universell typ O,
Husdjur som osannolikt kommer att överföra SARS-CoV-2,
Hur hjälper värdfaktorer som lungmikrobiomen vid SARS -CoV -2 -infektion?
Varför COVID-19-patienter har fler patogena bakterier i näsan
Vad är ett ERCP?
DeNovix tillkännager vinnaren av Platinum DS11 FX+ spektrofotometer / fluorometer
Neil Bell utses till Chief Development Officer för Avacta Life Sciences
Avacta Group plc, utvecklaren av Affimer ® bioterapeutika och reagenser, är glad att kunna meddela utnämningen av Neil Bell som Chief Development Officer för Avacta Life Sciences med omedelbar verka
Att hantera celiaki
Celiaki är en immunreaktion mot att äta gluten. Gluten är ett protein som finns i vete, råg, korn, och triticale. De flesta tänker på glutens med pasta, bröd, pizza skorpa, och liknande, men det finns
Gasdetekterande elektroniskt piller för diagnos av gastrointestinala besvär
Forskare från RMIT University, Melbourne, har gjort ett elektroniskt piller som kan upptäcka speciella gaser i tarmen och hjälpa läkare att diagnostisera gastrointestinala besvär som irritabelt tarmsy