Sunkios COVID-19 komplikacijos, susijusios su žarnyno barjero irimu

Pagrindinis dabartinės 2019 m. Koronaviruso (COVID-19) pandemijos tyrimų tikslas buvo poreikis suprasti veikiančius mechanizmus, sukeliančius įvairias šios potencialiai mirtinos ligos apraiškas ir komplikacijas.

Koronaviruso ligos COVID-19 infekcija 3D medicininė iliustracija. Vaizdo kreditas:„Corona Borealis Studio“ / „Shutterstock“.

Naujas tyrimas teigia, kad sunkų COVID-19 sukelia teigiamas grįžtamojo ryšio ciklas, kurį sukelia sisteminis uždegimas ir kurį sukelia nenormalus žarnyno pralaidumas. Ši išvada gali padėti atverti naujus gydymo būdus.

Žarnyno mikrobiomų ir plaučių sąveikos sutrikimas

Ankstesni kvėpavimo takų infekcijų tyrimai parodė, kad plaučių pažeidimas nutraukia įprastą susikalbėjimą tarp plaučių ląstelių ir žarnyno mikrobiomos, sukelti sisteminį uždegimą ir sukelti sunkią ligą. Toks uždegimas taip pat sukelia žarnyno barjero irimą, leidžia žarnyno mikrobams prasiskverbti pro žarnyno epitelį ir patekti į sisteminę kraujotaką. Tai sukelia tolesnį uždegimą ir pablogina plaučių pažeidimą, užbaigti teigiamų atsiliepimų ciklą.

Taip pat gali pasireikšti virusinė žarnyno ląstelių infekcija, sukelia tiesioginę žalą ir dar labiau sutrikdo žarnyno struktūrą ir funkcijas, taip pat žarnyno barjero vientisumą. Šie mechanizmai labiau tikėtini vyresnio amžiaus ar sergantiems žmonėms, kurie dažniau kenčia nuo žarnyno disbiozės.

Dabartinis tyrimas, paskelbtas kaip išankstinis spaudinys medRxiv* serveris 2020 m. lapkričio mėn., yra pagrįstas sistemų biologijos modeliu, naudojamas 60 pacientų, sergančių COVID-19, tačiau skirtingo klinikinio sunkumo, plazmai tirti. Jų amžius svyravo nuo 50 iki 65 metų.

Uždegimas skatina per didelį žarnyno pralaidumą

Mokslininkai nustatė, kad stipriai padidėjus žarnų epitelio sandarių jungčių pralaidumui, esant sunkiam COVID-19, signalizuoja apie žarnyno barjerinės funkcijos praradimą. Tai lydėjo staigus baltymų zonulino padidėjimas, „Vienintelis žinomas fiziologinis tarpininkas, turintis sandarių jungčių pralaidumą virškinimo trakte“. Padidėjęs zonulinas buvo žymesnio mirtingumo nuo sunkaus COVID-19 ženklas.

Jie taip pat išmatavo plazmos lipopolisacharidą (LPS) jungiančio baltymo (LBP) kiekį, ūminės infekcijos ar uždegimo žymeklis, kuris jungiasi prie bakterinės LPS ir sužadina imuninę sistemą. Tai atspindi padidėjusią mikrobų patekimą į kraują per nesandarias žarnas, ir jo lygis padidėjo sergant sunkiu COVID-19, palyginti su švelnesniais atvejais.

Taip pat buvo padidėjęs grybelio žymeklio lygis, β-gliukanas, ir sandarios jungties baltymų okliudino, sergant sunkiu COVID-19. Tačiau, žarnyno riebalų rūgštis surišančio baltymo (I-FABP) koncentracija nepakito, atmesti žarnyno enterocitų mirtį.

Mikrobų perkėlimas, susijęs su sisteminiu uždegimu

Kaip tikėtasi, žarnyno mikrobų migraciją per žarnyno barjerą lydėjo mieloidinio uždegimo požymiai, esant sunkesnėms ligoms, esant didesniam neutrofilų ir monocitų uždegimo žymenų kiekiui, kartu su citokinais, tokiais kaip IL-6 ir IL-1β, ir ūminės fazės reagentai CRP ir D-dimeris.

Imunomoduliacinės molekulės, tokios kaip lektinai, taip pat žymiai padidino sunkiai sergančių pacientų, kurie galiausiai pasidavė infekcijai, lygį. Tyrėjai taip pat pastebėjo C3a ir GDF15 pusiausvyros sutrikimą, komplemento aktyvacijos ir oksidacinio streso rodikliai, atitinkamai, mirtinais atvejais.

Mokslininkai komentuoja, „Šie duomenys patvirtina mūsų hipotezę, kad žarnyno barjero vientisumo sutrikimas, dėl kurio atsiranda mikrobų perkėlimas, yra susijęs su didesniu sisteminiu uždegimu ir imuninės sistemos aktyvavimu sunkaus COVID-19 metu “.

Žarnyno pralaidumas moduliuoja metabolitų lygį esant sunkiam COVID-19

Nenormalus žarnyno pralaidumas ne tik tiesiogiai sukelia sisteminį uždegimą, bet ir yra susijęs su plazmos metabolitų masės koncentracijos pokyčiais. Tai ne tik gerai žinomi žarnyno disfunkcijos žymenys, bet biologiškai aktyvūs junginiai, susijęs su uždegiminiu ir imuniniu atsaku.

Pavyzdžiui, sutrinka keli svarbūs aminorūgščių keliai. Tai apima kai kuriuos, pavyzdžiui, citruliną, kurie gaminami tik enterocituose, ar kiti, pavyzdžiui, triptofanas, kuriuos katabolizuoja enterocitai. Dėl to padidėja amino rūgščių, tokių kaip citrulinas, gintaro rūgštis, ir triptofano skilimo produktuose. Šie sutrikimai yra žarnyno disbiozės ir imuninės sąveikos su žarnyno mikrobiomu žymenys.

Tyrimas:sunkų COVID-19 skatina sutrikęs žarnyno barjero vientisumas. Vaizdo kreditas:„SewCream“ / „Shutterstock“

Pastebėta, kad šie pokyčiai pasireiškė pacientams, sergantiems sunkia liga, palyginti su kontrole ar lengvu COVID-19.

Metaboliniai pokyčiai yra susiję su nereguliuojamu uždegimu

Pastebėti metabolitų pokyčiai buvo susiję su uždegiminiais ir žarnyno barjero sutrikimo žymenimis. Pavyzdžiui, mažas citrulino ir didelis triptofano metabolitų kiekis buvo susijęs su didesniu IL-6 kiekiu.

Keletą lipidų takų taip pat sutrikdė sunkių COVID-19 aminorūgščių apykaitos sutrikimai. Iš 16 labiausiai paveiktų kelių, tie, kurie susiję su glicerofosfolipidų ir cholino metabolizmu, buvo akivaizdžiai sutrikdyti. Abu jie yra glaudžiai susiję su žarnyno mikrobiomu, o disbiozė neigiamai veikia šių lipidų skilimą ir absorbciją. Taigi, sunkus COVID-19 yra susijęs su sisteminiais sutrikimais, atsirandančiais dėl žarnyno barjero suirimo.

Gliukozės sutrikimai sukelia uždegimo reguliavimą

Glikanai puošia daugybę baltymų ir antikūnų, kad reguliuotų imuninį atsaką. Juos skaidantys fermentai yra iš kelių žarnyno mikrobų, o pastarojo perkėlimas gali pakeisti glikozilinimo profilį. Ši, savo ruožtu, gali sukelti daugiau uždegimo aktyvuojant komplementui.

Yra žinoma, kad toks plazmos glikoproteinų glikozilinimo profilio pasikeitimas pasireiškia sergant uždegimine žarnyno liga (IBD). Be to, išmatų mikrobiotos transplantacija, siekiant ištaisyti žarnyno mikrobiomos sudėtį, veikia tiek IgG, tiek serumo glikozilinimą.

Galaktozės praradimas, pavyzdžiui, neleidžia aktyvuoti priešuždegiminio kontrolinio taško, kuris slopina komplemento sukeltą uždegimą, kuris susidaro dėl galaktozės sukeltos Dectin-1 jungties su FcyRIIB mieloidinėse ląstelėse. Manoma, kad tai sukelia uždegimą ir papildo aktyvavimą IBD.

Hospitalizacijos rizikos balas

Mokslininkai naudojo mašininio mokymosi algoritmą „Lasso“, kad pasirinktų tuos žymenis, kurie galėtų geriausiai atskirti lengvą COVID-19 nuo sunkaus. Rezultatai apėmė zonuliną, LBP ir sCD14, kurių AUC yra daugiau kaip 99%. Tada jie naudojo tai, kad įvertintų hospitalizavimo riziką, ir nustatė, kad jo jautrumas yra apie 98%, o specifiškumas - apie 95%, bendras 96%tikslumas. „Kyn-Trp“ santykis taip pat gali būti tvirtai diskriminuojamas. Tai pabrėžia glaudų ryšį tarp žarnyno sutrikimų ir sunkaus COVID-19.

Kokios yra pasekmės?

Tyrėjai apibendrina, „Mūsų duomenys rodo, kad sunkus COVID-19 yra susijęs su dramatišku padidėjusiu sandarių jungčių pralaidumu ir bakterijų bei grybelių produktų perkėlimu į kraują. Šis sutrikęs žarnyno barjero vientisumas ir mikrobų perkėlimas stipriai koreliuoja su padidėjusiu sisteminiu uždegimu, padidėjęs imunitetas, sumažėjusi žarnyno funkcija, sutrikęs metabolizmas plazmoje ir glikemija, ir didesnis mirtingumas “.

Tyrėjai taip pat teigia, kad tai gali reikšti ilgalaikių pasekmių galimybę dėl žarnyno barjero sutrikimo ir sutrikusios žarnyno funkcijos. Tai gali apimti medžiagų apykaitos sutrikimus COVID-19 „ilgiems vežėjams“. Tyrimai, skirti tai suprasti, turėtų būti prioritetas, kartu su veiksmingiausių būdų tai ištaisyti tyrimais. Tai gali būti naudinga siekiant apriboti platų antibiotikų vartojimą, kurie turi įtakos ligos eigai, ypač vyresnio amžiaus pacientams ir sergantiems medžiagų apykaitos ligomis.

Antra, tyrimas gali padėti ilgainiui numatyti sunkų COVID-19, naudojant nustatytą kelių biomarkerių padidėjimą, įskaitant plazmos lipidus, amino rūgštys ir jų metabolitai, ir glikanai.

Pagaliau, tyrimas atskleidžia kai kuriuos galimus terapinius tikslus sergant sunkiu COVID-19. Tai apima zonuliną, kuris galėtų būti sėkmingai slopinamas siekiant pagerinti žarnyno barjero vientisumą, ir citrulinas. Taip pat reikėtų toliau tirti ryšį tarp sunkaus COVID-19 ir genetinio polinkio į didelę zonulino gamybą.

Vėlgi, lektinai ir kiti uždegimą moduliuojantys glikanai gali padėti išvengti citokinų audros sunkiu COVID-19 atveju. Yra žinoma, kad labai glikozilintų imuninių kompleksų naudojimas slopina komplemento sukeltą uždegimą, ir galėtų būti pritaikytas naudoti COVID-19.

Apskritai, todėl, autoriai daro išvadą, „Geresnis žarnyno sąveikos supratimas, žarnyno mikrobiota, ir aminorūgščių apykaita COVID-19 metu gali būti naudinga farmacijos ir dietos metodams pagerinti COVID-19 rezultatus “.

*Svarbus pastebėjimas

medRxiv skelbia preliminarias mokslines ataskaitas, kurios nėra recenzuojamos ir todėl, neturėtų būti laikomas galutiniu, vadovauti klinikinei praktikai/su sveikata susijusiam elgesiui, arba traktuojama kaip nustatyta informacija.

• Mokslininkai nustato didelius su kepenimis susijusio mirtingumo rodiklių skirtumus JAV
• Antibiotikai, vartojami iki 2 metų amžiaus, yra susiję su nuolatinėmis sąlygomis