Coronavirus sykdom COVID-19 infeksjon 3D medisinsk illustrasjon. Bildekreditt:Corona Borealis Studio / Shutterstock. En ny studie hevder at alvorlig COVID-19 er forårsaket av en positiv tilbakemeldingssløyfe utløst av systemisk betennelse og mediert av unormal tarmpermeabilitet. Dette funnet kan potensielt bidra til å åpne nye behandlingsmåter.
Tidligere forskning på luftveisinfeksjoner har vist at lungeskader avbryter den vanlige krysspraten mellom lungecellene og tarmmikrobiomet, utløser systemisk betennelse og forårsaker alvorlig sykdom. Slike betennelser forårsaker også tarmbarriere sammenbrudd, slik at tarmmikrober kan krysse tarmepitelet og gå inn i systemisk sirkulasjon. Dette gir ytterligere betennelse og forverrer lungeskade, fullføre den positive tilbakemeldingsløkken.
Viral infeksjon i tarmcellene kan også forekomme, fører til direkte skade og forstyrrer ytterligere både tarmstrukturen og funksjonen, samt tarmbarriereintegritet. Disse mekanismene er mer sannsynlige hos eldre eller syke, som oftere allerede lider av tarmdysbiose.
Den nåværende studien, utgitt som et fortrykk i medRxiv* server i november 2020, er basert på en systembiologimodell, brukes til å undersøke plasmaet fra 60 pasienter med COVID-19, men med en rekke kliniske alvorlighetsgrader. Aldrene deres varierte fra 50 til 65 år.
Forskerne fant en bratt økning i permeabiliteten til tarmepitel-tette veikryss i alvorlig COVID-19, signaliserer tap av tarmbarrierefunksjonen. Dette ble ledsaget av en kraftig økning i proteinet zonulin, "Den eneste kjente fysiologiske mediatoren for permeabilitet i tette kryss i fordøyelseskanalen." Økt zonulin var en markør for høyere dødelighet ved alvorlig COVID-19.
De målte også nivået av plasmalipopolysakkarid (LPS) bindende protein (LBP), en markør for akutt infeksjon eller betennelse, som binder seg til bakteriell LPS og utløser immunsystemet. Dette gjenspeiler økt mikrobiell tilgang til blodet gjennom den lekkende tarmen, og nivået ble økt ved alvorlig COVID-19, sammenlignet med mildere tilfeller.
Det var også forhøyninger i nivåene av soppmarkøren, β-glukan, og av det tette kryssproteinet okkludin, ved alvorlig COVID-19. Derimot, konsentrasjonen av tarmfettsyrebindende protein (I-FABP) var uendret, utelukke døden til intestinale enterocytter.
Som forventet, tarmmikrobiell migrasjon over tarmbarrieren ble ledsaget av tegn på myeloid betennelse, med høyere nivåer av neutrofile og monocyttbetennelsesmarkører ved alvorlig sykdom, sammen med cytokiner som IL-6 og IL-1β, og akuttfase-reaktantene CRP og D-dimer.
Immunmodulerende molekyler som lektiner viste også markant økte nivåer hos alvorlig syke pasienter som til slutt bukket under for infeksjonen. Forskerne observerte i tillegg en ubalanse i nivåene av C3a og GDF15, indikatorer på komplementaktivering og oksidativt stress, henholdsvis i dødelige tilfeller.
Forskerne kommenterer, "Disse dataene støtter vår hypotese om at forstyrrelse av tarmbarriereintegritet, som resulterer i mikrobiell translokasjon, er knyttet til høyere systemisk betennelse og immunaktivering under alvorlig COVID-19. ”
Unormal tarmpermeabilitet forårsaker ikke bare systemisk betennelse direkte, men er knyttet til endringer i konsentrasjonene til en rekke plasmametabolitter. Dette er ikke bare kjente markører for tarmdysfunksjon, men bioaktive forbindelser, forbundet med inflammatoriske og immunresponser.
For eksempel, flere viktige aminosyreveier er forstyrret. Disse inkluderer noen som citrullin som bare produseres i enterocytter, eller andre som tryptofan som blir katabolisert av enterocytter. Dette resulterer i en økning i aminosyrer som citrullin, ravsyre, og i nedbrytningsproduktene til tryptofan. Disse forstyrrelsene er markører for tarmdysbiose og for dysregulering av immuninteraksjoner med tarmmikrobiomet.
Studie:Alvorlig COVID-19 blir drevet av forstyrret tarmbarriereintegritet. Bildekreditt:SewCream / Shutterstock Disse endringene ble observert hos pasienter med alvorlig sykdom kontra kontroller eller mild COVID-19.
De observerte metabolittendringene var forbundet med inflammatoriske markører og markører for tarmbarriereforstyrrelser. For eksempel, lave sitrullin- og høye tryptofanmetabolittnivåer var knyttet til høyere IL-6-nivåer.
Flere lipidveier ble også forstyrret av forstyrrelsene i aminosyremetabolismen i alvorlig COVID-19. Av de 16 veiene som er mest påvirket, de som involverer glyserofosfolipid og kolinmetabolisme ble markant forstyrret. Begge disse er nært knyttet til tarmmikrobiomet, og dysbiose har en negativ effekt på nedbrytning og absorpsjon av disse lipidene. Og dermed, alvorlig COVID-19 er assosiert med systemiske forstyrrelser som følge av nedbrytning av tarmbarrieren.
Glykaner dekorerer mange proteiner og antistoffer for å regulere immunresponsen. Enzymer som nedbryter dem kommer fra flere tarmmikrober, og translokasjonen av sistnevnte kan føre til en endring i glykosyleringsprofilen. Dette, i sin tur, kan utløse mer betennelse via komplementaktivering.
En slik endring i glykosyleringsprofilen til plasmaglykoproteiner er kjent for å forekomme ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD). I tillegg fekal mikrobiotatransplantasjon for å korrigere sammensetningen av tarmmikrobiomet påvirker glykosylering av både IgG og serum.
Tap av galaktose, for eksempel, forhindrer aktivering av det antiinflammatoriske kontrollpunktet som undertrykker komplementmediert betennelse, som dannes av den galaktosemedierte koblingen av Dectin-1 til FcyRIIB på myeloide celler. Dette ses å forårsake betennelse og komplementaktivering ved IBD.
Forskerne brukte maskinlæringsalgoritmen Lasso til å velge de markørene som best kunne skille mild COVID-19 fra alvorlig. Resultatene inkluderte zonulin, LBP og sCD14, med en AUC på over 99%. De brukte deretter dette til å estimere risikoen for sykehusinnleggelse, og fant ut at den hadde en følsomhet på rundt 98% med en spesifisitet på rundt 95%, for en total nøyaktighet på 96%. Kyn-Trp-forholdet er også i stand til robust diskriminering. Dette understreker den nære koblingen mellom tarmforstyrrelser og alvorlig COVID-19.
Forskerne oppsummerer, "Våre data indikerer at alvorlig COVID-19 er forbundet med en dramatisk økning i permeabilitet for tette kryss og translokasjon av bakterielle og soppprodukter til blodet. Denne forstyrrede tarmbarriereintegriteten og mikrobiell translokasjon korrelerer sterkt med økt systemisk betennelse, økt immunaktivering, redusert tarmfunksjon, forstyrret plasmametabolom og glycome, og høyere dødelighet. ”
Forskerne antyder også at dette kan indikere muligheten for langsiktige følgetilfeller på grunn av forstyrrelse i tarmbarrieren og forstyrret tarmfunksjon. Dette kan inkludere metabolsk dysfunksjon i COVID-19 'langtransportører'. Studier for å forstå dette bør være en prioritet, ledsaget av forskning på de mest effektive måtene å forbedre dette. Dette kan passe for fortauskanter for utbredt bruk av antibiotika, som påvirker sykdomsforløpet, spesielt hos eldre pasienter og de med metabolsk sykdom.
For det andre, studien kan gjøre det mulig til slutt å forutsi alvorlig COVID-19, ved å bruke den identifiserte økningen i flere biomarkører, inkludert plasmalipider, aminosyrer og deres metabolitter, og glykaner.
Endelig, studien avslører noen potensielle terapeutiske mål for alvorlig COVID-19. Disse inkluderer zonulin, som med hell kan hemmes for å forbedre tarmbarriereintegriteten, og citrullin. Sammenhengen mellom alvorlig COVID-19 og en genetisk disposisjon for høy zonulinproduksjon bør også undersøkes nærmere.
En gang til, lektiner og andre glykaner som modulerer betennelse kan bidra til å forhindre cytokinstormen ved alvorlig COVID-19. Bruk av sterkt glykosylerte immunkomplekser er kjent for å hemme komplement-mediert betennelse, og kan tilpasses for bruk i COVID-19.
Alt i alt, derfor, forfatterne konkluderer med, "Større forståelse av samspillet mellom tarmen, tarmmikrobiota, og aminosyremetabolisme under COVID-19 kan informere farmasøytiske og diettmetoder for å forbedre COVID-19-utfallene. "
medRxiv publiserer foreløpige vitenskapelige rapporter som ikke er fagfellevurdert og, derfor, skal ikke betraktes som avgjørende, veilede klinisk praksis/helserelatert atferd, eller behandles som etablert informasjon.
Tarmbakterier kan forutsi risiko for pulmonal hypertensjon
Det er trygt å mate rå mat til kjæledyr,
Probiotika som adjuvant behandling for COVID-19 pasienter
Transplantasjon av vaginal væske kan hjelpe til med å behandle tilbakevendende bakteriell vaginose
IBD langt mer vanlig enn forventet,
Forskning viser at tarmparasittangrep reduserer alvorlighetsgraden av COVID-19
Hvorfor pasienter med COVID-19 har flere patogene bakterier i nesen
Forskere sammenlignet nesemikrobiomet til pasienter med koronavirussykdom 2019 (COVID-19), friske individer, og helsearbeidere. Disse studiene indikerte en økning i patogenet Pseudomonas aeruginosa
Usunn tarmmikrobiom reduserer synaptisk beskjæring av hjernen,
svekker læringen En ny studie av Weill Cornell Medicine og Cornell University har kommet med flere forklaringer på hvordan tarmmikrober kommuniserer med hjernens nevroner. Studien, publisert i tidsskr
Barn er immunforberedt på SARS-CoV-2
Minst 30 nye sykdommer har dukket opp de siste 20 årene og truer nå sammen hundrevis av millioner menneskers helse. For mange av disse sykdommene, det er ingen behandling, kurere, eller vaksine. Selv