Тяжелые осложнения COVID-19, связанные с нарушением кишечного барьера

Основное внимание в исследованиях нынешней пандемии коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19) было направлено на необходимость понимания действующих механизмов, вызывающих различные проявления и осложнения этого потенциально смертельного заболевания.

Коронавирусное заболевание, инфекция COVID-19, 3D медицинская иллюстрация. Изображение предоставлено:Corona Borealis Studio / Shutterstock.

Новое исследование утверждает, что тяжелая форма COVID-19 вызвана положительной обратной связью, вызванной системным воспалением и опосредованной аномальной проницаемостью кишечника. Это открытие потенциально может помочь открыть новые возможности лечения.

Нарушение взаимодействия микробиома кишечника с легкими

Более ранние исследования респираторных инфекций показали, что повреждение легких прерывает обычный перекрестный обмен между клетками легких и микробиомом кишечника. провоцируя системное воспаление и вызывая тяжелое заболевание. Такое воспаление также вызывает нарушение кишечного барьера, позволяя кишечным микробам проникать через эпителий кишечника и попадать в системный кровоток. Это вызывает дальнейшее воспаление и усугубляет повреждение легких. завершение цикла положительной обратной связи.

Также может возникнуть вирусная инфекция клеток кишечника, приводя к прямому повреждению и дальнейшему нарушению структуры и функций кишечника, а также целостность кишечного барьера. Эти механизмы более вероятны у пожилых или больных, которые чаще уже страдают дисбактериозом кишечника.

Текущее исследование, опубликовано в виде препринта в medRxiv * сервер в ноябре 2020 года, основан на модели системной биологии, Используется для исследования плазмы 60 пациентов с COVID-19, но с различной клинической степенью тяжести. Их возраст составлял от 50 до 65 лет.

Воспаление способствует чрезмерной проницаемости кишечника

Исследователи обнаружили резкое увеличение проницаемости плотных контактов эпителия кишечника при тяжелой форме COVID-19, сигнализируя о потере функции кишечного барьера. Это сопровождалось резким увеличением содержания белка зонулина, «Единственный известный физиологический посредник проницаемости плотных соединений в пищеварительном тракте». Повышенный уровень зонулина был маркером более высокой смертности при тяжелой форме COVID-19.

Они также измерили уровень липополисахарида плазмы (LPS), связывающего белок (LBP), маркер острой инфекции или воспаления, который связывается с бактериальным LPS и запускает иммунную систему. Это отражает увеличенный доступ микробов к кровотоку через дырявый кишечник. и его уровень был повышен при тяжелой форме COVID-19, по сравнению с более легкими случаями.

Также были повышены уровни грибкового маркера, β-глюкан, и протеина плотных контактов окклюдин, в тяжелой форме COVID-19. Тем не мение, концентрация кишечного белка, связывающего жирные кислоты (I-FABP), не изменилась, исключение гибели кишечных энтероцитов.

Микробная транслокация, связанная с системным воспалением

Как и ожидалось, миграция кишечных микробов через кишечный барьер сопровождалась признаками миелоидного воспаления, с более высоким уровнем маркеров воспаления нейтрофилов и моноцитов при тяжелом течении болезни, наряду с цитокинами, такими как IL-6 и IL-1β, и острофазовые реагенты CRP и D-димер.

Иммуномодулирующие молекулы, такие как лектины, также показали заметно повышенные уровни у тяжелобольных пациентов, которые в конечном итоге скончались от инфекции. Исследователи также наблюдали дисбаланс уровней C3a и GDF15, индикаторы активации комплемента и окислительного стресса, соответственно, в смертельных случаях.

Исследователи комментируют:«Эти данные подтверждают нашу гипотезу о нарушении целостности кишечного барьера, что приводит к транслокации микробов, связан с более сильным системным воспалением и активацией иммунной системы во время тяжелой формы COVID-19 ».

Проницаемость кишечника регулирует уровень метаболитов при тяжелой форме COVID-19

Аномальная проницаемость кишечника не только напрямую вызывает системное воспаление, но и связана с изменениями концентраций ряда метаболитов в плазме. Это не только хорошо известные маркеры дисфункции кишечника, но биологически активные соединения, связаны с воспалительными и иммунными ответами.

Например, нарушены несколько важных аминокислотных путей. К ним относятся такие, как цитруллин, которые вырабатываются только в энтероцитах, или другие, такие как триптофан, которые катаболизируются энтероцитами. Это приводит к увеличению количества аминокислот, таких как цитруллин, Янтарная кислота, и в продуктах распада триптофана. Эти нарушения являются маркерами дисбактериоза кишечника и нарушения регуляции иммунных взаимодействий с микробиомом кишечника.

Исследование:тяжелая форма COVID-19 вызвана нарушением целостности кишечного барьера. Кредит изображения:SewCream / Shutterstock

Эти изменения наблюдались у пациентов с тяжелым заболеванием по сравнению с контрольной группой или у пациентов с легкой формой COVID-19.

Метаболомические изменения связаны с нерегулируемым воспалением

Наблюдаемые изменения метаболитов были связаны с воспалительными маркерами и маркерами нарушения кишечного барьера. Например, низкие уровни цитруллина и высокие уровни метаболита триптофана были связаны с более высокими уровнями IL-6.

Некоторые липидные пути также были нарушены нарушениями метаболизма аминокислот при тяжелой форме COVID-19. Из 16 путей, наиболее сильно затронутых, метаболизм глицерофосфолипидов и холина был заметно нарушен. Оба они тесно связаны с микробиомом кишечника, а дисбактериоз отрицательно влияет на расщепление и всасывание этих липидов. Таким образом, тяжелая форма COVID-19 связана с системными нарушениями, возникающими в результате разрушения кишечного барьера.

Нарушения гликирования вызывают нарушение регуляции воспаления.

Гликаны украшают многие белки и антитела, регулирующие иммунный ответ. Ферменты, которые их разлагают, происходят от нескольких кишечных микробов, и транслокация последнего может привести к изменению профиля гликозилирования. Этот, по очереди, может вызвать усиление воспаления за счет активации комплемента.

Известно, что такое изменение профиля гликозилирования гликопротеинов плазмы происходит при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК). Кроме того, Трансплантация фекальной микробиоты с целью корректировки состава микробиома кишечника влияет на гликозилирование как IgG, так и сыворотки.

Потеря галактозы, Например, предотвращает активацию противовоспалительной контрольной точки, которая подавляет опосредованное комплементом воспаление, который образуется за счет опосредованного галактозой связывания Dectin-1 с FcyRIIB на миелоидных клетках. Видно, что это вызывает воспаление и активацию комплемента при ВЗК.

Оценка риска госпитализации

Исследователи использовали алгоритм машинного обучения Lasso, чтобы выбрать те маркеры, которые могут лучше всего отличить легкую форму COVID-19 от тяжелой. Результаты включали зонулин, LBP и sCD14, с AUC более 99%. Затем они использовали это, чтобы оценить риск госпитализации, и обнаружили, что он имел чувствительность около 98% со специфичностью около 95%, для общей точности 96%. Отношение Kyn-Trp также допускает надежную дискриминацию. Это подчеркивает тесную связь между нарушением работы кишечника и тяжелой формой COVID-19.

Какие последствия?

<цитата>

Исследователи резюмируют:«Наши данные показывают, что тяжелая форма COVID-19 связана с резким увеличением проницаемости плотных соединений и перемещением продуктов бактерий и грибков в кровь. Нарушение целостности кишечного барьера и микробная транслокация сильно коррелируют с усилением системного воспаления. повышенная иммунная активация, снижение функции кишечника, нарушенный метаболом и гликом в плазме, и более высокий уровень смертности ».

Исследователи также предполагают, что это может указывать на возможность долгосрочных осложнений из-за нарушения кишечного барьера и нарушения функции кишечника. Это может включать метаболическую дисфункцию у «дальнобойщиков» COVID-19. Исследования, чтобы понять это, должны быть приоритетом, сопровождаются исследованиями наиболее эффективных способов исправить это. Это может уместно для ограничения широкого использования антибиотиков, влияющие на течение болезни, особенно у пожилых пациентов и пациентов с нарушением обмена веществ.

Во-вторых, исследование может позволить в конечном итоге предсказать тяжелую форму COVID-19, используя выявленное повышение нескольких биомаркеров, включая липиды плазмы, аминокислоты и их метаболиты, и гликаны.

Наконец-то, исследование выявляет некоторые потенциальные терапевтические цели при тяжелой форме COVID-19. К ним относятся зонулин, которые могут быть успешно подавлены для улучшения целостности кишечного барьера, и цитруллин. Связь между тяжелой формой COVID-19 и генетической предрасположенностью к высокой выработке зонулина также должна быть изучена дополнительно.

Опять таки, лектины и другие гликаны, которые модулируют воспаление, могут помочь предотвратить цитокиновый шторм при тяжелой форме COVID-19. Известно, что использование высоко гликозилированных иммунных комплексов подавляет воспаление, опосредованное комплементом. и может быть адаптирован для использования при COVID-19.

Общий, следовательно, авторы заключают, «Лучшее понимание взаимодействия между кишечником, кишечная микробиота, а метаболизм аминокислот во время COVID-19 может повлиять на фармацевтические и диетические подходы для улучшения результатов COVID-19 ».

*Важное замечание

medRxiv публикует предварительные научные отчеты, не прошедшие рецензирование, и, следовательно, не следует рассматривать как окончательный, руководить клинической практикой / поведением, связанным со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.

• Ученые обнаружили существенные различия в показателях смертности от заболеваний печени в США.
• Антибиотики, введенные до 2 лет, связаны с текущими состояниями