Coronavirusziekte COVID-19 infectie 3D medische illustratie. Afbeelding tegoed:Corona Borealis Studio / Shutterstock. Een nieuwe studie beweert dat ernstige COVID-19 wordt veroorzaakt door een positieve feedbacklus die wordt veroorzaakt door systemische ontsteking en wordt gemedieerd door abnormale darmpermeabiliteit. Deze bevinding kan mogelijk helpen bij het openen van nieuwe behandelmogelijkheden.
Eerder onderzoek naar luchtweginfecties heeft aangetoond dat longschade de gewone overspraak tussen de longcellen en het darmmicrobioom onderbreekt, systemische ontsteking veroorzaken en ernstige ziekte veroorzaken. Een dergelijke ontsteking veroorzaakt ook afbraak van de darmbarrière, waardoor darmmicroben het darmepitheel kunnen passeren en de systemische circulatie binnenkomen. Dit veroorzaakt verdere ontstekingen en verergert longschade, de positieve feedbackloop te voltooien.
Virale infectie van de darmcellen kan ook optreden, leidt tot directe schade en verdere verstoring van zowel de darmstructuur als de functie, evenals de integriteit van de darmbarrière. Deze mechanismen komen vaker voor bij ouderen of zieken, die vaker al lijden aan darmdysbiose.
De huidige studie, gepubliceerd als voordruk in de medRxiv* server in november 2020, is gebaseerd op een systeembiologisch model, gebruikt om het plasma van 60 patiënten met COVID-19 te onderzoeken, maar met een reeks klinische ernst. Hun leeftijden varieerden van 50 tot 65 jaar.
De onderzoekers vonden een sterke toename van de permeabiliteit van de nauwe overgangen van het darmepitheel bij ernstige COVID-19, signalering van een verlies van de darmbarrièrefunctie. Dit ging gepaard met een sterke toename van het eiwit zonuline, "de enige bekende fysiologische bemiddelaar van de permeabiliteit van nauwe overgangen in het spijsverteringskanaal." Verhoogde zonuline was een marker voor een hogere mortaliteit bij ernstige COVID-19.
Ze maten ook het niveau van plasma-lipopolysaccharide (LPS) bindend eiwit (LBP), een marker van acute infectie of ontsteking, die zich bindt aan bacteriële LPS en het immuunsysteem activeert. Dit weerspiegelt de verhoogde microbiële toegang tot de bloedbaan via de lekkende darm, en het niveau ervan was verhoogd bij ernstige COVID-19, vergeleken met mildere gevallen.
Er waren ook verhogingen in de niveaus van de schimmelmarker, β-glucaan, en van het tight junction-eiwit occludine, bij ernstige COVID-19. Echter, de concentratie van het intestinale vetzuurbindende eiwit (I-FABP) was onveranderd, het uitsluiten van de dood van intestinale enterocyten.
Zoals verwacht, de darmmicrobiële migratie door de darmbarrière ging gepaard met tekenen van myeloïde ontsteking, met hogere niveaus van ontstekingsmarkers voor neutrofielen en monocyten bij ernstige ziekten, samen met cytokinen zoals IL-6 en IL-1β, en de acute fase reactanten CRP en D-dimeer.
Immunomodulerende moleculen zoals lectines vertoonden ook duidelijk verhoogde niveaus bij ernstig zieke patiënten die uiteindelijk aan de infectie bezweken. De onderzoekers zagen bovendien een onbalans in de niveaus van C3a en GDF15, indicatoren van complementactivering en oxidatieve stress, respectievelijk, in dodelijke gevallen.
De onderzoekers geven commentaar, “Deze gegevens ondersteunen onze hypothese dat verstoring van de integriteit van de darmbarrière, wat resulteert in microbiële translocatie, is gekoppeld aan een hogere systemische ontsteking en immuunactivatie tijdens ernstige COVID-19.
Abnormale darmpermeabiliteit veroorzaakt niet alleen rechtstreeks systemische ontsteking, maar is ook gekoppeld aan veranderingen in de concentraties van een reeks plasmametabolieten. Dit zijn niet alleen bekende markers van darmdisfunctie, maar bioactieve verbindingen, geassocieerd met ontstekings- en immuunreacties.
Bijvoorbeeld, verschillende belangrijke aminozuurroutes zijn verstoord. Deze omvatten sommige zoals citrulline die alleen in enterocyten worden geproduceerd, of anderen zoals tryptofaan die worden afgebroken door enterocyten. Dit resulteert in een toename van aminozuren zoals citrulline, barnsteenzuur, en in de afbraakproducten van tryptofaan. Deze verstoringen zijn markers van darmdysbiose en van ontregeling van immuuninteracties met het darmmicrobioom.
Studie:ernstige COVID-19 wordt gevoed door een verstoorde integriteit van de darmbarrière. Afbeelding tegoed:SewCream / Shutterstock Deze veranderingen werden waargenomen bij patiënten met een ernstige ziekte versus controles of milde COVID-19.
De waargenomen metabolietveranderingen waren geassocieerd met ontstekingsmarkers en markers van verstoring van de darmbarrière. Bijvoorbeeld, lage citrulline- en hoge tryptofaanmetabolietniveaus waren gekoppeld aan hogere IL-6-niveaus.
Verschillende lipideroutes werden ook verstoord door de verstoringen in het aminozuurmetabolisme bij ernstige COVID-19. Van de 16 routes die het meest significant zijn aangetast, die met betrekking tot het metabolisme van glycerofosfolipiden en choline waren duidelijk verstoord. Beide zijn nauw verbonden met het darmmicrobioom, en dysbiose heeft een negatief effect op de afbraak en opname van deze lipiden. Dus, ernstige COVID-19 wordt in verband gebracht met systemische stoornissen als gevolg van de afbraak van de darmbarrière.
Glycanen versieren veel eiwitten en antilichamen om de immuunrespons te reguleren. De enzymen die ze afbreken, zijn afkomstig van verschillende darmmicroben, en de translocatie van de laatste kan leiden tot een verandering in het glycosyleringsprofiel. Dit, beurtelings, kan meer ontstekingen veroorzaken via complementactivatie.
Het is bekend dat een dergelijke verandering in het glycosyleringsprofiel van plasmaglycoproteïnen optreedt bij inflammatoire darmaandoeningen (IBD). Aanvullend, fecale microbiota-transplantatie om de samenstelling van het darmmicrobioom te corrigeren, beïnvloedt de glycosylering van zowel IgG als serum.
Een verlies van galactose, bijvoorbeeld, voorkomt de activering van het ontstekingsremmende controlepunt dat complement-gemedieerde ontsteking onderdrukt, die wordt gevormd door de galactose-gemedieerde koppeling van Dectin-1 aan FcyRIIB op myeloïde cellen. Dit wordt gezien als ontsteking en complementactivering bij IBD.
De onderzoekers gebruikten het machine learning-algoritme Lasso om die markers te selecteren die milde COVID-19 het beste van ernstig konden onderscheiden. De resultaten omvatten zonuline, LBP en sCD14, met een AUC van meer dan 99%. Vervolgens gebruikten ze dit om het risico op ziekenhuisopname in te schatten, en vond dat het een gevoeligheid had van ongeveer 98% met een specificiteit van ongeveer 95%, voor een algehele nauwkeurigheid van 96%. De Kyn-Trp-verhouding is ook in staat tot robuust onderscheid. Dit benadrukt het nauwe verband tussen verstoring van de darmen en ernstige COVID-19.
De onderzoekers vatten samen, “Onze gegevens geven aan dat ernstige COVID-19 wordt geassocieerd met een dramatische toename van de permeabiliteit van nauwe overgangen en translocatie van bacteriële en schimmelproducten in het bloed. Deze verstoorde integriteit van de darmbarrière en microbiële translocatie correleert sterk met verhoogde systemische ontsteking, verhoogde immuunactivatie, verminderde darmfunctie, verstoord plasmametaboloom en glycoom, en een hoger sterftecijfer.”
De onderzoekers suggereren ook dat dit kan wijzen op de mogelijkheid van langdurige gevolgen als gevolg van de verstoring van de darmbarrière en een verstoorde darmfunctie. Dit kan metabole disfunctie zijn bij COVID-19 'lange transporters'. Studies om dit te begrijpen, zouden prioriteit moeten hebben, vergezeld van onderzoek naar de meest effectieve manieren om dit te verbeteren. Dit zou passend kunnen zijn voor het terugdringen van het wijdverbreide gebruik van antibiotica, die het verloop van de ziekte beïnvloeden, vooral bij oudere patiënten en mensen met een stofwisselingsziekte.
Ten tweede, de studie kan het uiteindelijk mogelijk maken om ernstige COVID-19 te voorspellen, met behulp van de geïdentificeerde stijging van meerdere biomarkers, inclusief plasmalipiden, aminozuren en hun metabolieten, en glycanen.
Eindelijk, de studie onthult enkele potentiële therapeutische doelen bij ernstige COVID-19. Deze omvatten zonuline, die met succes kunnen worden geremd om de integriteit van de darmbarrière te verbeteren, en citrulline. De associatie tussen ernstige COVID-19 en een genetische aanleg voor een hoge zonulineproductie moet ook verder worden onderzocht.
Opnieuw, lectines en andere glycanen die ontstekingen moduleren, kunnen de cytokinestorm bij ernstige COVID-19 helpen voorkomen. Het is bekend dat het gebruik van sterk geglycosyleerde immuuncomplexen complement-gemedieerde ontsteking remt, en kan worden aangepast voor gebruik bij COVID-19.
Algemeen, daarom, de auteurs concluderen, “Meer begrip van de interactie tussen de darmen, intestinale microbiota, en aminozuurmetabolisme tijdens COVID-19 zouden farmaceutische en dieetbenaderingen kunnen informeren om de COVID-19-resultaten te verbeteren."
medRxiv publiceert voorlopige wetenschappelijke rapporten die niet peer-reviewed zijn en, daarom, mag niet als definitief worden beschouwd, begeleiden klinische praktijk/gezondheidsgerelateerd gedrag, of behandeld als gevestigde informatie.
Rood vlees verwisselen voor plantaardige vleesalternatieven verlaagt het cardiovasculaire risico
Gasdetecterende elektronische pil voor diagnose van gastro-intestinale aandoeningen
Dat Pepto je maagzweer waarschijnlijk niet zal helpen
Gedomesticeerde honden zullen waarschijnlijk SARS-CoV-2 niet overbrengen,
Allergieën die verband houden met een hogere consumptie van junkfood,
Beperkte darmontsteking bij COVID-19
Mondwater heeft invloed op de effecten van lichaamsbeweging
Wetenschappers weten al lang dat de bloeddruk daalt na inspanning, maar het mechanisme is niet volledig opgehelderd. Een nieuwe studie toont aan dat bacteriën in de mond, die nitriet produceren, staat
Darmmicrobiota kan de ernst van COVID-19 voorspellen
De COVID-19-pandemie verspreidt zich naar alle uithoeken van de wereld. Maar niet iedereen wordt in hetzelfde tempo ziek. Een nieuwe studie gepubliceerd op de preprint-server medRxiv in april 2020 s
Gedomesticeerde honden zullen waarschijnlijk SARS-CoV-2 niet overbrengen,
zeggen onderzoekers Onderzoekers in Spanje en Duitsland hebben een onderzoek uitgevoerd waaruit blijkt dat het onwaarschijnlijk is dat gedomesticeerde honden bijdragen aan de overdracht en verspreidin