Coronavirus-Krankheit COVID-19-Infektion medizinische 3D-Illustration. Bildquelle:Corona Borealis Studio / Shutterstock. Eine neue Studie behauptet, dass schweres COVID-19 durch eine positive Rückkopplungsschleife verursacht wird, die durch eine systemische Entzündung ausgelöst und durch eine abnormale Darmpermeabilität vermittelt wird. Diese Erkenntnis könnte möglicherweise dazu beitragen, neue Behandlungswege zu eröffnen.
Frühere Forschungen zu Atemwegsinfektionen haben gezeigt, dass Lungenschäden die normale Kommunikation zwischen den Lungenzellen und dem Darmmikrobiom unterbrechen. systemische Entzündungen auslösen und schwere Erkrankungen verursachen. Eine solche Entzündung verursacht auch einen Zusammenbruch der Darmbarriere, Darmmikroben können das Darmepithel passieren und in den systemischen Kreislauf eintreten. Dies führt zu weiteren Entzündungen und verschlimmert Lungenschäden, Abschluss der positiven Feedbackschleife.
Es kann auch eine Virusinfektion der Darmzellen auftreten, die zu direkten Schäden führen und sowohl die Darmstruktur als auch die Darmfunktion weiter stören, sowie die Integrität der Darmbarriere. Diese Mechanismen treten eher bei älteren oder kranken Menschen auf, die häufiger bereits an Darmdysbiose leiden.
Die aktuelle Studie, als Vorabdruck im . veröffentlicht medRxiv* Server im November 2020, basiert auf einem systembiologischen Modell, verwendet, um das Plasma von 60 Patienten mit COVID-19 zu untersuchen, jedoch mit einer Reihe von klinischen Schweregraden. Ihr Alter lag zwischen 50 und 65 Jahren.
Die Forscher fanden einen steilen Anstieg der Permeabilität der Tight Junctions des Darmepithels bei schwerem COVID-19. einen Verlust der Darmbarrierefunktion signalisieren. Damit einher ging ein steiler Anstieg des Proteins Zonulin, „der einzige bekannte physiologische Mediator der Tight-Junction-Permeabilität im Verdauungstrakt.“ Erhöhtes Zonulin war ein Marker für eine höhere Sterblichkeit bei schwerem COVID-19.
Sie maßen auch den Spiegel des Plasma-Lipopolysaccharid-(LPS)-bindenden Proteins (LBP), ein Marker für eine akute Infektion oder Entzündung, die an bakterielles LPS bindet und das Immunsystem anregt. Dies spiegelt einen erhöhten mikrobiellen Zugang zum Blutkreislauf durch den undichten Darm wider, und sein Niveau wurde bei schwerem COVID-19 erhöht, im Vergleich zu milderen Fällen.
Es gab auch Erhöhungen in den Ebenen des Pilzmarkers, β-Glucan, und des Tight-Junction-Proteins Occludin, bei schwerem COVID-19. Jedoch, die Konzentration des intestinalen fettsäurebindenden Proteins (I-FABP) war unverändert, den Tod von Darm-Enterozyten auszuschließen.
Wie erwartet, die mikrobielle Wanderung des Darms durch die Darmbarriere wurde von Anzeichen einer myeloischen Entzündung begleitet, mit höheren Spiegeln von Neutrophilen- und Monozyten-Entzündungsmarkern bei schwerer Erkrankung, zusammen mit Zytokinen wie IL-6 und IL-1β, und die Akute-Phase-Reaktanten CRP und D-Dimer.
Immunmodulatorische Moleküle wie Lektine zeigten auch bei schwerkranken Patienten, die schließlich der Infektion erlagen, deutlich erhöhte Werte. Die Forscher beobachteten außerdem ein Ungleichgewicht in den Spiegeln von C3a und GDF15, Indikatoren für Komplementaktivierung und oxidativen Stress, bzw, in tödlichen Fällen.
Die Forscher kommentieren:„Diese Daten unterstützen unsere Hypothese, dass eine Störung der Integrität der Darmbarriere, was zu einer mikrobiellen Translokation führt, ist mit einer stärkeren systemischen Entzündung und Immunaktivierung bei schwerem COVID-19 verbunden.“
Eine abnormale Darmpermeabilität verursacht nicht nur direkt eine systemische Entzündung, sondern ist auch mit Veränderungen der Konzentrationen einer Reihe von Plasmametaboliten verbunden. Dies sind nicht nur bekannte Marker für Darmfunktionsstörungen, aber bioaktive Verbindungen, mit Entzündungs- und Immunreaktionen verbunden.
Zum Beispiel, mehrere wichtige Aminosäurewege sind gestört. Dazu gehören einige wie Citrullin, die nur in Enterozyten produziert werden, oder andere wie Tryptophan, die von Enterozyten katabolisiert werden. Dies führt zu einer Zunahme von Aminosäuren wie Citrullin, Bernsteinsäure, und in den Abbauprodukten von Tryptophan. Diese Störungen sind Marker für eine Darmdysbiose und für eine Fehlregulation von Immuninteraktionen mit dem Darmmikrobiom.
Studie:Schweres COVID-19 wird durch eine gestörte Integrität der Darmbarriere angeheizt. Bildquelle:SewCream / Shutterstock Diese Veränderungen wurden bei Patienten mit schwerer Erkrankung im Vergleich zu Kontrollen oder mildem COVID-19 beobachtet.
Die beobachteten Veränderungen der Metaboliten waren mit Entzündungsmarkern und Markern für eine Störung der Darmbarriere verbunden. Zum Beispiel, niedrige Citrullin- und hohe Tryptophan-Metabolit-Spiegel waren mit höheren IL-6-Spiegeln verbunden.
Mehrere Lipidwege wurden auch durch die Störungen des Aminosäurestoffwechsels bei schwerem COVID-19 gestört. Von den 16 am stärksten betroffenen Pfaden solche mit Glycerophospholipid- und Cholin-Stoffwechsel waren deutlich gestört. Beide sind eng mit dem Darmmikrobiom verbunden. und Dysbiose wirkt sich negativ auf den Abbau und die Aufnahme dieser Lipide aus. Daher, schweres COVID-19 ist mit systemischen Störungen verbunden, die aus dem Zusammenbruch der Darmbarriere resultieren.
Glykane schmücken viele Proteine und Antikörper, um die Immunantwort zu regulieren. Die Enzyme, die sie abbauen, stammen von mehreren Darmmikroben, und die Translokation des letzteren kann zu einer Änderung des Glykosylierungsprofils führen. Dies, im Gegenzug, kann durch Komplementaktivierung mehr Entzündungen auslösen.
Es ist bekannt, dass eine solche Änderung des Glykosylierungsprofils von Plasmaglykoproteinen bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) auftritt. Zusätzlich, Die Transplantation der fäkalen Mikrobiota zur Korrektur der Zusammensetzung des Darmmikrobioms beeinflusst die Glykosylierung von sowohl IgG als auch Serum.
Ein Verlust von Galaktose, zum Beispiel, verhindert die Aktivierung des entzündungshemmenden Checkpoints, der komplementvermittelte Entzündungen unterdrückt, die durch die Galactose-vermittelte Bindung von Dectin-1 an FcyRIIB auf myeloiden Zellen gebildet wird. Dies führt bei CED zu Entzündungen und Komplementaktivierung.
Die Forscher verwendeten den maschinellen Lernalgorithmus Lasso, um diejenigen Marker auszuwählen, die leichtes COVID-19 am besten von schwerem unterscheiden können. Die Ergebnisse umfassten Zonulin, LBP und sCD14, mit einer AUC von über 99 %. Daraus schätzten sie das Risiko einer Krankenhauseinweisung ab. und stellte fest, dass es eine Sensitivität von etwa 98 % bei einer Spezifität von etwa 95 % aufwies, für eine Gesamtgenauigkeit von 96 %. Das Kyn-Trp-Verhältnis ist auch zu einer robusten Diskriminierung fähig. Dies unterstreicht den engen Zusammenhang zwischen Darmstörungen und schwerem COVID-19.
Die Forscher fassen zusammen, „Unsere Daten zeigen, dass schweres COVID-19 mit einem dramatischen Anstieg der Tight-Junction-Permeabilität und Translokation von Bakterien- und Pilzprodukten in das Blut einhergeht. Diese gestörte Integrität der Darmbarriere und die mikrobielle Translokation korrelieren stark mit einer erhöhten systemischen Entzündung, verstärkte Immunaktivierung, verminderte Darmfunktion, gestörtes Plasma-Metabolom und -Glykom, und höhere Sterblichkeitsrate.“
Die Forscher vermuten auch, dass dies auf die Möglichkeit von Langzeitfolgen aufgrund der Störung der Darmbarriere und der gestörten Darmfunktion hinweisen könnte. Dies kann eine metabolische Dysfunktion bei COVID-19-Langstreckenfahrern umfassen. Studien, die dies verstehen, sollten Priorität haben, begleitet von Forschungen zu den effektivsten Möglichkeiten, dies zu verbessern. Dies könnte geeignet sein, den weit verbreiteten Einsatz von Antibiotika einzudämmen, die den Krankheitsverlauf beeinflussen, insbesondere bei älteren Patienten und solchen mit Stoffwechselerkrankungen.
Zweitens, die Studie kann es ermöglichen, schließlich schweres COVID-19 vorherzusagen, anhand des identifizierten Anstiegs mehrerer Biomarker, einschließlich Plasmalipide, Aminosäuren und ihre Metaboliten, und Glykane.
Schließlich, Die Studie zeigt einige potenzielle therapeutische Ziele bei schwerem COVID-19 auf. Dazu gehören Zonulin, die erfolgreich gehemmt werden könnten, um die Integrität der Darmbarriere zu verbessern, und Citrullin. Auch der Zusammenhang zwischen schwerem COVID-19 und einer genetischen Veranlagung für eine hohe Zonulinproduktion sollte weiter untersucht werden.
Wieder, Lektine und andere Glykane, die Entzündungen modulieren, können dazu beitragen, den Zytokinsturm bei schwerem COVID-19 zu verhindern. Die Verwendung von hochglykosylierten Immunkomplexen hemmt bekanntermaßen komplementvermittelte Entzündungen, und könnte für die Verwendung in COVID-19 angepasst werden.
Gesamt, deshalb, schlussfolgern die Autoren, „Mehr Verständnis für das Zusammenspiel von Darm, Darmmikrobiota, und der Aminosäuremetabolismus während COVID-19 könnten pharmazeutische und diätetische Ansätze beeinflussen, um die Ergebnisse von COVID-19 zu verbessern.“
medRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte ohne Peer-Review und deshalb, sollte nicht als schlüssig angesehen werden, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten anleiten, oder als etablierte Information behandelt.
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