Illustrazione medica 3D dell'infezione COVID-19 della malattia di coronavirus. Credito di immagine:Studio/Shutterstock della corona boreale. Un nuovo studio afferma che il COVID-19 grave è causato da un ciclo di feedback positivo innescato da un'infiammazione sistemica e mediato da una permeabilità intestinale anormale. Questa scoperta potrebbe potenzialmente aiutare ad aprire nuove strade di trattamento.
Ricerche precedenti sulle infezioni respiratorie hanno dimostrato che il danno polmonare interrompe il normale dialogo tra le cellule polmonari e il microbioma intestinale, innescando un'infiammazione sistemica e causando malattie gravi. Tale infiammazione provoca anche la rottura della barriera intestinale, permettendo ai microbi intestinali di attraversare l'epitelio intestinale ed entrare nella circolazione sistemica. Questo produce ulteriore infiammazione e peggiora il danno polmonare, completare il ciclo di feedback positivo.
Può verificarsi anche un'infezione virale delle cellule intestinali, portando a un danno diretto e a un'ulteriore interruzione della struttura e della funzione dell'intestino, così come l'integrità della barriera intestinale. Questi meccanismi sono più probabili negli anziani o nei malati, che sono più comunemente già affetti da disbiosi intestinale.
Lo studio attuale, pubblicato come preprint in medRxiv* server nel novembre 2020, si basa su un modello di biologia dei sistemi, utilizzato per esaminare il plasma di 60 pazienti con COVID-19 ma con una gamma di gravità clinica. La loro età variava dai 50 ai 65 anni.
I ricercatori hanno riscontrato un forte aumento della permeabilità delle giunzioni strette dell'epitelio intestinale nei casi gravi di COVID-19, segnalando una perdita della funzione di barriera intestinale. Questo è stato accompagnato da un forte aumento della proteina zonulina, "l'unico mediatore fisiologico noto della permeabilità delle giunzioni strette nel tratto digestivo". L'aumento della zonulina era un marker per una maggiore mortalità nei pazienti con COVID-19 grave.
Hanno anche misurato il livello della proteina legante i lipopolisaccaridi plasmatici (LPS) (LBP), un marker di infezione o infiammazione acuta, che si lega all'LPS batterico e attiva il sistema immunitario. Ciò riflette un maggiore accesso microbico al flusso sanguigno attraverso l'intestino permeabile, e il suo livello è stato aumentato in caso di grave COVID-19, rispetto ai casi più lievi.
C'erano anche elevazioni nei livelli del marcatore fungino, -glucano, e della proteina a giunzione stretta occludina, in caso di grave COVID-19. Però, la concentrazione della proteina legante gli acidi grassi intestinali (I-FABP) è rimasta invariata, escludendo la morte degli enterociti intestinali.
Come previsto, la migrazione microbica intestinale attraverso la barriera intestinale è stata accompagnata da segni di infiammazione mieloide, con livelli più elevati di marker di infiammazione dei neutrofili e dei monociti nella malattia grave, insieme a citochine come IL-6 e IL-1β, ei reagenti di fase acuta CRP e D-dimero.
Molecole immunomodulanti come le lectine hanno anche mostrato livelli notevolmente aumentati in pazienti gravemente malati che alla fine hanno ceduto all'infezione. I ricercatori hanno inoltre osservato uno squilibrio nei livelli di C3a e GDF15, indicatori di attivazione del complemento e stress ossidativo, rispettivamente, nei casi fatali.
I ricercatori commentano, "Questi dati supportano la nostra ipotesi che l'interruzione dell'integrità della barriera intestinale, che si traduce in traslocazione microbica, è collegato a una maggiore infiammazione sistemica e all'attivazione immunitaria durante la grave COVID-19.
La permeabilità intestinale anormale non solo provoca direttamente l'infiammazione sistemica, ma è collegata ad alterazioni nelle concentrazioni di una serie di metaboliti plasmatici. Questi non sono solo marcatori ben noti di disfunzione intestinale, ma composti bioattivi, associati a risposte infiammatorie e immunitarie.
Per esempio, diversi importanti percorsi degli amminoacidi vengono interrotti. Questi includono alcuni come la citrullina che sono prodotti solo all'interno degli enterociti, o altri come il triptofano che vengono catabolizzati dagli enterociti. Ciò si traduce in un aumento di aminoacidi come la citrullina, acido succinico, e nei prodotti di degradazione del triptofano. Queste interruzioni sono marker di disbiosi intestinale e di disregolazione delle interazioni immunitarie con il microbioma intestinale.
Studio:il COVID-19 grave è alimentato dall'integrità della barriera intestinale interrotta. Credito di immagine:SewCream/Shutterstock Questi cambiamenti sono stati osservati verificarsi in pazienti con malattia grave rispetto ai controlli o COVID-19 lieve.
Le alterazioni dei metaboliti osservate erano associate a marcatori infiammatori e marcatori di rottura della barriera intestinale. Ad esempio, bassi livelli di citrullina e alti livelli di metabolita del triptofano erano collegati a livelli più elevati di IL-6.
Diversi percorsi lipidici sono stati anche perturbati dai disturbi nel metabolismo degli amminoacidi nella grave COVID-19. Delle 16 vie maggiormente interessate, quelli che coinvolgono il metabolismo di glicerofosfolipidi e colina sono stati marcatamente interrotti. Entrambi sono strettamente legati al microbioma intestinale, e la disbiosi ha un effetto negativo sulla scomposizione e sull'assorbimento di questi lipidi. Così, Il grave COVID-19 è associato a disturbi sistemici derivanti dalla rottura della barriera intestinale.
I glicani decorano molte proteine e anticorpi per regolare la risposta immunitaria. Gli enzimi che li degradano provengono da diversi microbi intestinali, e la traslocazione di quest'ultimo può portare ad un cambiamento nel profilo di glicosilazione. Questo, a sua volta, può scatenare una maggiore infiammazione tramite l'attivazione del complemento.
È noto che un tale cambiamento nel profilo di glicosilazione delle glicoproteine plasmatiche si verifica nella malattia infiammatoria intestinale (IBD). Inoltre, il trapianto di microbiota fecale al fine di correggere la composizione del microbioma intestinale influenza la glicosilazione sia delle IgG che del siero.
Una perdita di galattosio, Per esempio, previene l'attivazione del checkpoint antinfiammatorio che sopprime l'infiammazione mediata dal complemento, che è formato dal legame mediato dal galattosio di Dectin-1 a FcyRIIB sulle cellule mieloidi. Questo è visto per causare infiammazione e attivazione del complemento in IBD.
I ricercatori hanno utilizzato l'algoritmo di apprendimento automatico Lasso per selezionare quei marcatori che potevano discriminare al meglio il COVID-19 lieve da quello grave. I risultati includevano zonulina, LBP e sCD14, con un AUC superiore al 99%. Hanno poi usato questo per stimare il rischio di ospedalizzazione, e ha scoperto che aveva una sensibilità di circa il 98% con una specificità di circa il 95%, per una precisione complessiva del 96%. Il rapporto Kyn-Trp è anche capace di una robusta discriminazione. Ciò sottolinea lo stretto legame tra l'interruzione dell'intestino e il grave COVID-19.
I ricercatori riassumono, “I nostri dati indicano che il COVID-19 grave è associato a un drammatico aumento della permeabilità delle giunzioni strette e alla traslocazione di prodotti batterici e fungini nel sangue. Questa integrità della barriera intestinale interrotta e la traslocazione microbica sono fortemente correlate con un aumento dell'infiammazione sistemica, aumento dell'attivazione immunitaria, ridotta funzione intestinale, metaboloma plasmatico interrotto e glicoma, e un tasso di mortalità più elevato”.
I ricercatori suggeriscono anche che ciò potrebbe indicare la possibilità di sequele a lungo termine dovute all'interruzione della barriera intestinale e alla funzione intestinale perturbata. Ciò può includere la disfunzione metabolica nei "lunghi trasporti" di COVID-19. Gli studi per capirlo dovrebbero essere una priorità, accompagnata dalla ricerca sui modi più efficaci per migliorarlo. Ciò potrebbe essere appropriato per limitare l'uso diffuso di antibiotici, che influiscono sul decorso della malattia, soprattutto nei pazienti più anziani e in quelli con malattie metaboliche.
In secondo luogo, lo studio potrebbe rendere possibile alla fine prevedere una grave COVID-19, utilizzando l'aumento identificato di più biomarcatori, compresi i lipidi plasmatici, aminoacidi e loro metaboliti, e glicani.
Finalmente, lo studio rivela alcuni potenziali bersagli terapeutici nella grave COVID-19. Questi includono zonulina, che potrebbe essere inibito con successo per migliorare l'integrità della barriera intestinale, e citrullina. Anche l'associazione tra COVID-19 grave e una predisposizione genetica all'elevata produzione di zonulina dovrebbe essere esaminata ulteriormente.
Ancora, le lectine e altri glicani che modulano l'infiammazione possono aiutare a prevenire la tempesta di citochine nella grave COVID-19. È noto che l'uso di immunocomplessi altamente glicosilati inibisce l'infiammazione mediata dal complemento, e potrebbe essere adattato per l'uso in COVID-19.
Globale, perciò, concludono gli autori, “Una maggiore comprensione dell'interazione tra l'intestino, microbiota intestinale, e il metabolismo degli aminoacidi durante il COVID-19 potrebbe informare gli approcci farmaceutici e dietetici per migliorare gli esiti del COVID-19”.
medRxiv pubblica rapporti scientifici preliminari non sottoposti a revisione paritaria e, perciò, non deve essere considerato conclusivo, guidare la pratica clinica/comportamento relativo alla salute, o trattati come informazioni stabilite.
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