Complicações graves de COVID-19 ligadas à quebra da barreira intestinal

Um dos principais focos da pesquisa na atual pandemia da doença coronavírus 2019 (COVID-19) tem sido a necessidade de compreender os mecanismos operacionais que causam as várias manifestações e complicações desta doença potencialmente letal.

Doença por coronavírus Infecção por COVID-19 ilustração médica em 3D. Crédito de imagem:Corona Borealis Studio / Shutterstock. p Um novo estudo afirma que COVID-19 grave é causado por um loop de feedback positivo desencadeado por inflamação sistêmica e mediada por permeabilidade intestinal anormal. Essa descoberta pode ajudar a abrir novos caminhos de tratamento.

Interrupção das interações microbioma intestinal-pulmão

p Pesquisas anteriores sobre infecções respiratórias mostraram que a lesão pulmonar interrompe a interferência comum entre as células pulmonares e o microbioma intestinal, desencadeando inflamação sistêmica e causando doença grave. Essa inflamação também causa a quebra da barreira intestinal, permitindo que os micróbios intestinais atravessem o epitélio intestinal e entrem na circulação sistêmica. Isso produz mais inflamação e piora a lesão pulmonar, completando o ciclo de feedback positivo.

p A infecção viral das células intestinais também pode ocorrer, levando a danos diretos e ainda mais perturbando a estrutura e função do intestino, bem como integridade da barreira intestinal. Esses mecanismos são mais prováveis ​​em idosos ou doentes, que mais comumente já sofrem de disbiose intestinal.

p O estudo atual, publicado como uma pré-impressão no medRxiv * servidor em novembro de 2020, é baseado em um modelo de biologia de sistemas, usado para examinar o plasma de 60 pacientes com COVID-19, mas com uma faixa de gravidade clínica. Suas idades variaram de 50 a 65 anos.

A inflamação promove permeabilidade intestinal excessiva

p Os pesquisadores descobriram um aumento acentuado na permeabilidade das junções estreitas epiteliais intestinais em COVID-19 grave, sinalizando uma perda da função de barreira intestinal. Isso foi acompanhado por um aumento acentuado na proteína zonulina, “O único mediador fisiológico conhecido da permeabilidade das junções estreitas no trato digestivo.” O aumento da zonulina foi um marcador de maior mortalidade no COVID-19 grave.

p Eles também mediram o nível de proteína de ligação de lipopolissacarídeo (LPS) plasmático (LBP), um marcador de infecção ou inflamação aguda, que se liga ao LPS bacteriano e ativa o sistema imunológico. Isso reflete o aumento do acesso microbiano à corrente sanguínea através do intestino gotejante, e seu nível foi aumentado em COVID-19 grave, em comparação com os casos mais brandos.

p Também houve elevações nos níveis do marcador fúngico, β-glucano, e da proteína de junção apertada occludina, em COVID-19 grave. Contudo, a concentração da proteína de ligação ao ácido graxo intestinal (I-FABP) permaneceu inalterada, excluindo a morte de enterócitos intestinais.

Translocação microbiana associada à inflamação sistêmica

p Como esperado, a migração microbiana intestinal através da barreira intestinal foi acompanhada por sinais de inflamação mieloide, com níveis mais elevados de marcadores de inflamação de neutrófilos e monócitos na doença grave, junto com citocinas como IL-6 e IL-1β, e os reagentes de fase aguda CRP e D-dímero.

p Moléculas imunomoduladoras como as lectinas também mostraram níveis acentuadamente elevados em pacientes gravemente enfermos que eventualmente sucumbiram à infecção. Os pesquisadores também observaram um desequilíbrio nos níveis de C3a e GDF15, indicadores de ativação do complemento e estresse oxidativo, respectivamente, em casos fatais.

p Os pesquisadores comentam, “Esses dados apoiam nossa hipótese de que a ruptura da integridade da barreira intestinal, que resulta em translocação microbiana, está ligado a maior inflamação sistêmica e ativação imunológica durante COVID-19 grave. ”

A permeabilidade intestinal modula os níveis de metabólitos em COVID-19 grave

p A permeabilidade intestinal anormal não apenas causa inflamação sistêmica diretamente, mas está ligada a alterações nas concentrações de uma série de metabólitos plasmáticos. Estes não são apenas marcadores bem conhecidos de disfunção intestinal, mas compostos bioativos, associado a respostas inflamatórias e imunológicas.

p Por exemplo, várias vias importantes de aminoácidos são interrompidas. Estes incluem alguns como citrulina que são produzidos apenas dentro de enterócitos, ou outros como o triptofano que são catabolizados por enterócitos. Isso resulta em um aumento de aminoácidos como a citrulina, ácido succínico, e nos produtos de degradação do triptofano. Essas rupturas são marcadores de disbiose intestinal e de desregulação das interações imunológicas com o microbioma intestinal.

Estudo:COVID-19 grave é alimentado por integridade da barreira intestinal interrompida. Crédito da imagem:SewCream / Shutterstock p Observou-se que essas alterações ocorreram em pacientes com doença grave versus controles ou COVID-19 leve.

Alterações metabolômicas associadas à inflamação desregulada

p As alterações metabólicas observadas foram associadas a marcadores inflamatórios e marcadores de ruptura da barreira intestinal. Por exemplo, níveis baixos de citrulina e altos níveis de metabólito de triptofano foram associados a níveis mais elevados de IL-6.

p Várias vias lipídicas também foram perturbadas pelos distúrbios no metabolismo de aminoácidos em COVID-19 grave. Das 16 vias mais significativamente afetadas, aqueles envolvendo glicerofosfolipídeo e metabolismo de colina foram marcadamente interrompidos. Ambos estão intimamente ligados ao microbioma intestinal, e a disbiose tem um efeito negativo na degradação e absorção desses lipídios. Assim, COVID-19 grave está associado a distúrbios sistêmicos resultantes da quebra da barreira intestinal.

Anormalidades na glicação causam desregulação da inflamação

p Os glicanos decoram muitas proteínas e anticorpos para regular a resposta imunológica. As enzimas que os degradam vêm de vários micróbios intestinais, e a translocação do último pode levar a uma alteração no perfil de glicosilação. Esse, por sua vez, pode precipitar mais inflamação por meio da ativação do complemento.

p Sabe-se que essa alteração no perfil de glicosilação das glicoproteínas plasmáticas ocorre na doença inflamatória intestinal (DII). Adicionalmente, O transplante de microbiota fecal para corrigir a composição do microbioma intestinal afeta a glicosilação de IgG e soro.

p Uma perda de galactose, por exemplo, evita a ativação do ponto de verificação anti-inflamatório que suprime a inflamação mediada pelo complemento, que é formado pela ligação mediada por galactose de Dectina-1 a FcyRIIB em células mieloides. É visto que isso causa inflamação e ativação do complemento na DII.

Pontuação de risco de hospitalização

p Os pesquisadores usaram o algoritmo de aprendizado de máquina Lasso para selecionar os marcadores que poderiam melhor discriminar COVID-19 leve de grave. Os resultados incluíram zonulina, LBP e sCD14, com uma AUC de mais de 99%. Eles então usaram isso para estimar o risco de hospitalização, e descobriu que tinha uma sensibilidade de cerca de 98% com uma especificidade de cerca de 95%, para uma precisão geral de 96%. A relação Kyn-Trp também é capaz de discriminação robusta. Isso enfatiza a estreita ligação entre a disrupção intestinal e COVID-19 grave.

Quais são as implicações?

p Os pesquisadores resumem, “Nossos dados indicam que COVID-19 grave está associado a um aumento dramático na permeabilidade das junções estreitas e translocação de produtos bacterianos e fúngicos para o sangue. Esta integridade da barreira intestinal interrompida e translocação microbiana se correlacionam fortemente com o aumento da inflamação sistêmica, aumento da ativação imunológica, diminuição da função intestinal, interromperam o metaboloma e o gliceno do plasma, e maior taxa de mortalidade. ”

p Os pesquisadores também sugerem que isso pode indicar a possibilidade de sequelas de longo prazo devido ao rompimento da barreira intestinal e função intestinal perturbada. Isso pode incluir disfunção metabólica em COVID-19 'long haulers'. Estudos para entender isso devem ser uma prioridade, acompanhada por pesquisas sobre as maneiras mais eficazes de amenizar isso. Isso pode ser apropriado para restrições ao uso generalizado de antibióticos, que impactam o curso da doença, especialmente em pacientes mais velhos e aqueles com doença metabólica.

p Em segundo lugar, o estudo pode tornar possível, eventualmente, prever COVID-19 grave, usando o aumento identificado em vários biomarcadores, incluindo lipídios plasmáticos, aminoácidos e seus metabólitos, e glicanos.

p Finalmente, o estudo revela alguns alvos terapêuticos potenciais em COVID-19 grave. Estes incluem zonulina, que poderia ser inibido com sucesso para melhorar a integridade da barreira intestinal, e citrulina. A associação entre COVID-19 grave e uma predisposição genética para a alta produção de zonulina também deve ser examinada mais detalhadamente.

p Novamente, lectinas e outros glicanos que modulam a inflamação podem ajudar a prevenir a tempestade de citocinas em COVID-19 grave. O uso de complexos imunes altamente glicosilados é conhecido por inibir a inflamação mediada pelo complemento, e pode ser adaptado para uso no COVID-19.

p Geral, Portanto, os autores concluem, “Maior compreensão da interação entre o intestino, microbiota intestinal, e o metabolismo de aminoácidos durante o COVID-19 pode informar as abordagens farmacêuticas e dietéticas para melhorar os resultados do COVID-19. ”

*Notícia importante

p medRxiv publica relatórios científicos preliminares que não são revisados ​​por pares e, Portanto, não deve ser considerado conclusivo, orientar a prática clínica / comportamento relacionado à saúde, ou tratadas como informações estabelecidas.

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