Maladie du coronavirus infection au COVID-19 illustration médicale 3D. Crédit d'image :Corona Borealis Studio/Shutterstock. Une nouvelle étude affirme que le COVID-19 sévère est causé par une boucle de rétroaction positive déclenchée par une inflammation systémique et médiée par une perméabilité intestinale anormale. Cette découverte pourrait potentiellement aider à ouvrir de nouvelles voies de traitement.
Des recherches antérieures sur les infections respiratoires ont montré que les lésions pulmonaires interrompent la communication croisée ordinaire entre les cellules pulmonaires et le microbiome intestinal, déclenchant une inflammation systémique et provoquant une maladie grave. Une telle inflammation provoque également une rupture de la barrière intestinale, permettant aux microbes intestinaux de traverser l'épithélium intestinal et d'entrer dans la circulation systémique. Cela produit une inflammation supplémentaire et aggrave les lésions pulmonaires, boucler la boucle de rétroaction positive.
Une infection virale des cellules intestinales peut également se produire, entraînant des dommages directs et perturbant davantage la structure et la fonction intestinales, ainsi que l'intégrité de la barrière intestinale. Ces mécanismes sont plus fréquents chez les personnes âgées ou malades, qui souffrent le plus souvent déjà de dysbiose intestinale.
L'étude en cours, publié sous forme de prépublication dans le medRxiv* serveur en novembre 2020, est basé sur un modèle de biologie des systèmes, utilisé pour examiner le plasma de 60 patients atteints de COVID-19 mais avec une gamme de gravité clinique. Leurs âges variaient de 50 à 65 ans.
Les chercheurs ont découvert une forte augmentation de la perméabilité des jonctions serrées épithéliales intestinales dans les cas graves de COVID-19, signalant une perte de la fonction de barrière intestinale. Cela s'est accompagné d'une forte augmentation de la protéine zonuline, « le seul médiateur physiologique connu de la perméabilité des jonctions serrées dans le tube digestif. » L'augmentation de la zonuline était un marqueur d'une mortalité plus élevée dans les cas graves de COVID-19.
Ils ont également mesuré le niveau de protéine de liaison aux lipopolysaccharides (LPS) plasmatiques (LBP), un marqueur d'infection aiguë ou d'inflammation, qui se lie au LPS bactérien et déclenche le système immunitaire. Cela reflète un accès accru des microbes à la circulation sanguine à travers l'intestin qui fuit, et son niveau a été augmenté en cas de COVID-19 sévère, par rapport aux cas plus bénins.
Il y avait aussi des élévations dans les niveaux du marqueur fongique, β-glucane, et de la protéine de jonction serrée occludine, en cas de COVID-19 sévère. Cependant, la concentration de la protéine de liaison aux acides gras intestinaux (I-FABP) était inchangée, excluant la mort des entérocytes intestinaux.
Comme prévu, la migration microbienne intestinale à travers la barrière intestinale s'accompagnait de signes d'inflammation myéloïde, avec des niveaux plus élevés de marqueurs d'inflammation des neutrophiles et des monocytes dans les maladies graves, avec des cytokines comme IL-6 et IL-1β, et les réactifs de phase aiguë CRP et D-dimères.
Les molécules immunomodulatrices telles que les lectines ont également montré des niveaux nettement plus élevés chez les patients gravement malades qui ont finalement succombé à l'infection. Les chercheurs ont en outre observé un déséquilibre des taux de C3a et de GDF15, indicateurs d'activation du complément et de stress oxydatif, respectivement, dans les cas mortels.
Les chercheurs commentent, « Ces données soutiennent notre hypothèse selon laquelle la perturbation de l'intégrité de la barrière intestinale, qui se traduit par une translocation microbienne, est lié à une inflammation systémique plus élevée et à une activation immunitaire pendant un COVID-19 sévère. »
Une perméabilité intestinale anormale provoque non seulement une inflammation systémique directe, mais est également liée à des modifications des concentrations d'un ensemble de métabolites plasmatiques. Ce ne sont pas seulement des marqueurs bien connus du dysfonctionnement intestinal, mais des composés bioactifs, associée à des réponses inflammatoires et immunitaires.
Par exemple, plusieurs voies importantes d'acides aminés sont perturbées. Ceux-ci incluent certains comme la citrulline qui ne sont produits que dans les entérocytes, ou d'autres comme le tryptophane qui sont catabolisés par les entérocytes. Cela se traduit par une augmentation des acides aminés tels que la citrulline, acide succinique, et dans les produits de dégradation du tryptophane. Ces perturbations sont des marqueurs de dysbiose intestinale et de dérégulation des interactions immunitaires avec le microbiome intestinal.
Étude :Le COVID-19 sévère est alimenté par une intégrité de la barrière intestinale perturbée. Crédit d'image :SewCream/Shutterstock Ces changements ont été observés chez les patients atteints d'une maladie grave par rapport aux témoins ou au COVID-19 léger.
Les altérations des métabolites observées étaient associées à des marqueurs inflammatoires et à des marqueurs de perturbation de la barrière intestinale. Par exemple, des niveaux bas de citrulline et des niveaux élevés de métabolite de tryptophane étaient liés à des niveaux plus élevés d'IL-6.
Plusieurs voies lipidiques ont également été perturbées par les perturbations du métabolisme des acides aminés dans le COVID-19 sévère. Sur les 16 parcours les plus touchés, ceux impliquant le métabolisme des glycérophospholipides et de la choline ont été nettement perturbés. Ces deux éléments sont étroitement liés au microbiome intestinal, et la dysbiose a un effet négatif sur la dégradation et l'absorption de ces lipides. Ainsi, Le COVID-19 sévère est associé à des perturbations systémiques résultant de la rupture de la barrière intestinale.
Les glycanes décorent de nombreuses protéines et anticorps pour réguler la réponse immunitaire. Les enzymes qui les dégradent proviennent de plusieurs microbes intestinaux, et la translocation de ce dernier peut conduire à une modification du profil de glycosylation. Cette, à son tour, peut précipiter plus d'inflammation via l'activation du complément.
Un tel changement dans le profil de glycosylation des glycoprotéines plasmatiques est connu pour se produire dans les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). En outre, la transplantation de microbiote fécal afin de corriger la composition du microbiome intestinal affecte la glycosylation des IgG et du sérum.
Une perte de galactose, par exemple, empêche l'activation du point de contrôle anti-inflammatoire qui supprime l'inflammation médiée par le complément, qui est formé par la liaison médiée par le galactose de Dectin-1 à FcyRIIB sur les cellules myéloïdes. Ceci est considéré comme provoquant une inflammation et une activation du complément dans les MICI.
Les chercheurs ont utilisé l'algorithme d'apprentissage automatique Lasso pour sélectionner les marqueurs qui pourraient le mieux distinguer le COVID-19 léger du sévère. Les résultats comprenaient la zonuline, LBP et sCD14, avec une ASC supérieure à 99%. Ils l'ont ensuite utilisé pour estimer le risque d'hospitalisation, et a trouvé qu'il avait une sensibilité d'environ 98% avec une spécificité d'environ 95%, pour une précision globale de 96%. Le rapport Kyn-Trp est également capable d'une discrimination robuste. Cela souligne le lien étroit entre la perturbation intestinale et le COVID-19 sévère.
Les chercheurs résument, « Nos données indiquent que le COVID-19 sévère est associé à une augmentation spectaculaire de la perméabilité des jonctions serrées et de la translocation des produits bactériens et fongiques dans le sang. Cette intégrité de la barrière intestinale perturbée et la translocation microbienne sont fortement corrélées à une inflammation systémique accrue, augmentation de l'activation immunitaire, diminution de la fonction intestinale, métabolome plasmatique et glycome perturbés, et un taux de mortalité plus élevé.
Les chercheurs suggèrent également que cela peut indiquer la possibilité de séquelles à long terme en raison de la perturbation de la barrière intestinale et de la fonction intestinale perturbée. Cela peut inclure un dysfonctionnement métabolique chez les « long-courriers » COVID-19. Les études pour comprendre cela devraient être une priorité, accompagné de recherches sur les moyens les plus efficaces d'améliorer cela. Cela pourrait convenir pour freiner l'utilisation généralisée des antibiotiques, qui ont un impact sur l'évolution de la maladie, en particulier chez les patients plus âgés et ceux atteints d'une maladie métabolique.
Deuxièmement, l'étude peut permettre à terme de prédire un COVID-19 sévère, en utilisant l'augmentation identifiée de plusieurs biomarqueurs, dont les lipides plasmatiques, acides aminés et leurs métabolites, et les glycanes.
Finalement, l'étude révèle certaines cibles thérapeutiques potentielles dans les cas graves de COVID-19. Il s'agit notamment de la zonuline, qui pourrait être inhibé avec succès pour améliorer l'intégrité de la barrière intestinale, et citrulline. L'association entre COVID-19 sévère et une prédisposition génétique à une production élevée de zonuline devrait également être examinée plus avant.
De nouveau, les lectines et autres glycanes qui modulent l'inflammation peuvent aider à prévenir la tempête de cytokines en cas de COVID-19 sévère. L'utilisation de complexes immuns hautement glycosylés est connue pour inhiber l'inflammation médiée par le complément, et pourrait être adapté pour une utilisation dans COVID-19.
Globalement, donc, concluent les auteurs, "Une meilleure compréhension de l'interaction entre l'intestin, microbiote intestinal, et le métabolisme des acides aminés pendant COVID-19 pourrait éclairer les approches pharmaceutiques et diététiques pour améliorer les résultats de COVID-19. »
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, donc, ne doit pas être considéré comme concluant, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
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