Coronavirus sygdom COVID-19 infektion 3D medicinsk illustration. Billedkredit:Corona Borealis Studio / Shutterstock. En ny undersøgelse hævder, at alvorlig COVID-19 skyldes en positiv feedback-loop, der udløses af systemisk inflammation og medieres af unormal tarmpermeabilitet. Dette fund kan potentielt hjælpe med at åbne nye behandlingsmuligheder.
Tidligere forskning om luftvejsinfektioner har vist, at lungeskader afbryder den almindelige krydstale mellem lungecellerne og tarmmikrobiomet, udløser systemisk betændelse og forårsager alvorlig sygdom. Sådan betændelse forårsager også tarmbarriere nedbrud, tillader tarmmikrober at krydse tarmepitelet og komme ind i den systemiske cirkulation. Dette giver yderligere betændelse og forværrer lungeskader, afslutte den positive feedback loop.
Viral infektion i tarmcellerne kan også forekomme, fører til direkte skade og yderligere forstyrrer både tarmens struktur og funktion, samt tarmbarriereintegritet. Disse mekanismer er mere sandsynlige hos ældre eller syge, som oftest allerede lider af tarmdysbiose.
Den aktuelle undersøgelse, udgivet som et fortryk i medRxiv* server i november 2020, er baseret på en systembiologisk model, bruges til at undersøge plasmaet fra 60 patienter med COVID-19, men med en række kliniske sværhedsgrader. Deres alder varierede fra 50 til 65 år.
Forskerne fandt en stejl stigning i permeabiliteten af tarmepitel-tætte kryds ved alvorlig COVID-19, signalerer et tab af tarmbarrierefunktionen. Dette blev ledsaget af en kraftig stigning i proteinet zonulin, "Den eneste kendte fysiologiske mediator for tæt krydspermeabilitet i fordøjelseskanalen." Øget zonulin var en markør for højere dødelighed ved alvorlig COVID-19.
De målte også niveauet af plasmalipopolysaccharid (LPS) bindende protein (LBP), en markør for akut infektion eller betændelse, som binder sig til bakteriel LPS og udløser immunsystemet. Dette afspejler øget mikrobiel adgang til blodbanen gennem den utætte tarm, og dens niveau blev øget i alvorlig COVID-19, sammenlignet med mildere sager.
Der var også stigninger i niveauerne af svampemarkøren, β-glucan, og af tight junction -proteinet occludin, ved alvorlig COVID-19. Imidlertid, koncentrationen af det intestinale fedtsyrebindende protein (I-FABP) var uændret, udelukke død af intestinale enterocytter.
Som forventet, tarmmikrobiel migration over tarmbarrieren blev ledsaget af tegn på myeloid betændelse, med højere niveauer af neutrofile og monocytinflammatoriske markører ved alvorlig sygdom, sammen med cytokiner som IL-6 og IL-1β, og akutfasereaktanterne CRP og D-dimer.
Immunmodulerende molekyler som lektiner viste også markant forhøjede niveauer hos alvorligt syge patienter, der til sidst bukkede under for infektionen. Forskerne observerede desuden en ubalance i niveauerne af C3a og GDF15, indikatorer for komplementaktivering og oxidativ stress, henholdsvis, i dødelige tilfælde.
Forskerne kommenterer, “Disse data understøtter vores hypotese om, at forstyrrelse af tarmbarrieres integritet, hvilket resulterer i mikrobiel translokation, er forbundet med højere systemisk betændelse og immunaktivering under alvorlig COVID-19. ”
Unormal tarmpermeabilitet forårsager ikke kun systemisk inflammation direkte, men er forbundet med ændringer i koncentrationerne af en række plasmametabolitter. Disse er ikke kun velkendte markører for tarmdysfunktion, men bioaktive forbindelser, forbundet med inflammatoriske og immunresponser.
For eksempel, flere vigtige aminosyreveje forstyrres. Disse inkluderer nogle som citrullin, der kun produceres inden for enterocytter, eller andre som tryptophan, der kataboliseres af enterocytter. Dette resulterer i en stigning i aminosyrer, såsom citrullin, ravsyre, og i nedbrydningsprodukter af tryptophan. Disse forstyrrelser er markører for tarmdysbiose og for dysregulering af immuninteraktioner med tarmmikrobiomet.
Undersøgelse:Alvorlig COVID-19 er forårsaget af forstyrret tarmbarriereintegritet. Billedkredit:SewCream / Shutterstock Disse ændringer blev observeret forekomme hos patienter med alvorlig sygdom kontra kontroller eller mild COVID-19.
De observerede metabolitændringer var forbundet med inflammatoriske markører og markører for tarmbarriereforstyrrelser. For eksempel, lave citrullin- og høje tryptophan-metabolitniveauer var forbundet med højere IL-6-niveauer.
Flere lipidveje blev også forstyrret af forstyrrelserne i aminosyremetabolismen ved alvorlig COVID-19. Af de 16 mest berørte veje, dem, der involverer glycerophospholipid og cholinmetabolisme, blev markant forstyrret. Begge disse er tæt knyttet til tarmmikrobiomet, og dysbiose har en negativ effekt på nedbrydning og absorption af disse lipider. Dermed, alvorlig COVID-19 er forbundet med systemiske forstyrrelser som følge af nedbrydning af tarmbarrieren.
Glycaner dekorerer mange proteiner og antistoffer for at regulere immunresponset. Enzymerne, der nedbryder dem, stammer fra flere tarmmikrober, og translokationen af sidstnævnte kan føre til en ændring i glycosyleringsprofilen. Det her, på tur, kan udløse mere betændelse via komplementaktivering.
En sådan ændring i glykosyleringsprofilen for plasmaglykoproteiner vides at forekomme ved inflammatorisk tarmsygdom (IBD). Derudover fækal mikrobiotatransplantation for at korrigere sammensætningen af tarmmikrobiomet påvirker glycosylering af både IgG og serum.
Tab af galactose, for eksempel, forhindrer aktiveringen af det antiinflammatoriske kontrolpunkt, der undertrykker komplement-medieret inflammation, som dannes ved den galactosemedierede binding af Dectin-1 til FcyRIIB på myeloide celler. Dette ses at forårsage betændelse og komplementaktivering ved IBD.
Forskerne brugte maskinlæringsalgoritmen Lasso til at vælge de markører, der bedst kunne skelne mellem mild COVID-19 og alvorlig. Resultaterne omfattede zonulin, LBP og sCD14, med en AUC på over 99%. De brugte derefter dette til at estimere risikoen for indlæggelse, og fandt ud af, at den havde en følsomhed på omkring 98% med en specificitet på omkring 95%, for en samlet nøjagtighed på 96%. Kyn-Trp-forholdet er også i stand til robust diskrimination. Dette understreger den tætte forbindelse mellem tarmafbrydelse og alvorlig COVID-19.
Forskerne opsummerer, ”Vores data indikerer, at alvorlig COVID-19 er forbundet med en dramatisk stigning i tæt krydspermeabilitet og translokation af bakterie- og svampeprodukter til blodet. Denne forstyrrede tarmbarriereintegritet og mikrobiel translokation korrelerer stærkt med øget systemisk inflammation, øget immunaktivering, nedsat tarmfunktion, forstyrret plasmametabolom og glycome, og højere dødelighed. ”
Forskerne foreslår også, at dette kan indikere muligheden for langsigtede følgetilstande på grund af afbrydelse af tarmbarrieren og forstyrret tarmfunktion. Dette kan omfatte metabolisk dysfunktion i COVID-19 'langtransportører'. Undersøgelser for at forstå dette bør være en prioritet, ledsaget af forskning om de mest effektive måder at forbedre dette på. Dette kan være hensigtsmæssigt for kantsten ved udbredt brug af antibiotika, som påvirker sygdomsforløbet, især hos ældre patienter og patienter med metabolisk sygdom.
For det andet, undersøgelsen kan gøre det muligt i sidste ende at forudsige alvorlig COVID-19, ved hjælp af den identificerede stigning i flere biomarkører, herunder plasmalipider, aminosyrer og deres metabolitter og glycaner.
Endelig, undersøgelsen afslører nogle potentielle terapeutiske mål for alvorlig COVID-19. Disse omfatter zonulin, som med succes kunne hæmmes for at forbedre tarmbarriereintegriteten, og citrullin. Sammenhængen mellem alvorlig COVID-19 og en genetisk disposition for høj zonulinproduktion bør også undersøges nærmere.
Igen, lektiner og andre glykaner, der modulerer betændelse, kan hjælpe med at forhindre cytokinstormen ved alvorlig COVID-19. Anvendelsen af stærkt glykosylerede immunkomplekser er kendt for at hæmme komplement-medieret inflammation, og kunne tilpasses til brug i COVID-19.
Samlet set, derfor, forfatterne konkluderer, "Større forståelse af samspillet mellem tarmen, tarmmikrobiota, og aminosyremetabolisme under COVID-19 kan informere farmaceutiske og diætmetoder for at forbedre COVID-19-resultaterne. ”
medRxiv udgiver foreløbige videnskabelige rapporter, der ikke er peer-reviewed og, derfor, ikke skal betragtes som afgørende, vejlede klinisk praksis/sundhedsrelateret adfærd, eller behandles som etablerede oplysninger.
Penis mikrobiom er reservoir for bakterielle vaginose-associerede bakterier
Gedemælkbaseret formel god til spædbørns tarmsundhed
Stor undersøgelse viser, at SARS-CoV-2-viral belastning er lavest hos børn
Matematisk model afslører risikoen for SARS-CoV-2-infektion efter fækal mikrobiotatransplantation
Sammensætning og struktur af nasopharyngeal mikrobiom vedrører sværhedsgraden af COVID-19 sygdom
PENTAX Medical hæver $ 125,
Lidt bevis for mRNA COVID-19 vaccine-associeret trombocytopeni,
foreslår ny FDA -undersøgelse Selv da et væld af vacciner er blevet rullet ud for at imødegå pandemien med coronavirus-sygdommen 2019 (COVID-19), nogle alvorlige bivirkninger er blevet rapporteret, i
Antibiotikum X-206 effektivt mod SARS-CoV-2 in vitro
COVID-19-pandemien fortsætter med at forårsage mange alvorlige og dødelige tilfælde af lungesygdom, ofte ender med dysfunktion i flere organer og kardiovaskulært sammenbrud. Uden enten vaccine eller d
Forskning viser, at probiotika kan hjælpe med at bekæmpe angst og depression
Tidligere forskning har knyttet psykiske problemer og udviklingsforstyrrelser til tarmsundheden. Nu, et team af britiske forskere har vist, at fødevarer, der udvider profilen af nyttige bakterier i