Bindvävnadsprotein främjar immunsvar som bekämpar bakteriella infektioner

Ett bindvävsprotein som är känt för att stödja organens ram uppmuntrar också immunsvar som bekämpar bakteriella infektioner, samtidigt som svar som kan vara dödliga i det tillstånd som kallas sepsis begränsas, en ny studie finner.

Leds av forskare från NYU Grossman School of Medicine, arbetet kretsar kring den extracellulära matrisen (ECM) för bindväv, en gång tänkt som en inert ram som formar kroppsliga fack, men alltmer erkänd som en signalpartner med närliggande celler i normal funktion, och en bidragsgivare till sjukdom när signalerna går snett. Bland de viktigaste aktörerna i ECM är fibroblaster, cellerna som gör hårda strukturmatrisproteiner som kollagen.

Publicerad online 28 juni i Proceedings of the National Academy of Sciences, den nya analysen fann att lumican, en proteinsocker-kombination (proteoglykan) som utsöndras av fibroblaster, och känd för att samarbeta med kollagen i bindväv, främjar också immunsystemsvar i immunceller som kallas makrofager som bekämpar bakterieinfektioner. På samma gång, studien fann att lumican skyddar vävnader genom att begränsa en annan typ av immunsvar som reagerar på DNA, oavsett om det är ett invaderande virus, eller från mänskliga celler som sprider deras DNA när de dör (en signal om att vävnader är under stress).

Sådana inflammatoriska svar representerar en övergång till läkning, men växer sig för stor i sepsis, skadar kroppens egna vävnader till den grad av organsvikt. Sepsis påverkar 48,9 miljoner människor världen över, författarna säger, men ECM:s roll i tillståndet är i stort sett okänd.

Lumican kan ha en dubbel skyddsroll i ECM -vävnader, främja försvar mot bakterier å ena sidan, och på den andra, begränsa immunreaktioner mot DNA som orsakar självattack, eller autoimmunitet. "

Shukti Chakravarti, Doktorsexamen, Motsvarande studieförfattare, Professor, Avdelningar för oftalmologi och patologi vid NYU Langone Health

Fynden tyder på att bindväv, och extracellulära matrisproteiner som lumican, fungerar normalt utanför cellerna, men eftersom sjukdom eller skada bryter ner ECM, sugas in och reglerar immunceller som tar hänsyn till skadorna.

Bibehåller balansen

Lumican råkar interagera med två proteiner på ytor på immunceller som styr aktiviteten hos proteiner som kallas vägtullsliknande receptorer som är kända för att känna igen strukturella mönster som är gemensamma för molekyler gjorda av invaderande mikrober, säger studieförfattarna. Eftersom de är mindre specifika än andra delar av immunsystemet, tollliknande receptorer kan också orsaka attacker av immunceller på kroppens egna vävnader om de överaktiveras.

De nuvarande studieförfattarna fann att lumican främjar förmågan hos tolliknande receptor (TLR) -4 på immuncellernas ytor att känna igen bakteriella cellväggstoxiner som kallas lipopolysackarider (LPS). Specifikt, studien fann att lumican, genom att fästa till två proteiner, CD14 och Caveolin1, troligen använder regioner som normalt täcks av kollagen, stabiliserar deras interaktioner med TLR4 för att öka dess förmåga att reagera på LPS. Detta leder i sin tur till produktion av TNF alfa, ett signalprotein som förstärker immunsvaret.

Tillsammans med att beskriva effekten av lumican på immuncellernas ytor, den nya studien finner att lumican tas upp från yttre celler i membranbundna påsar som kallas endosomer, och drog in i celler. Sådana fack levererar intagna bakterier till andra endosomer som förstör dem, eller öka inflammation eller skyddande interferonsvar. När den väl drogs in, fann forskarna, lumican förstärkte TLR4 -aktiviteten genom att sakta ner sin passage till lysosomer, fickor där sådana proteiner bryts ner och återvinns.

Även om det uppmuntrade TLR4 -aktivitet på cellytor, lumican, en gång inne i immunceller, hade motsatt effekt på vägtullsliknande receptor 9 (TLR9), som är känt reagerar på DNA istället för bakteriell LPS. Experiment visade att lumicans bindning av DNA i endosomer håller det borta från, och förhindrar att den aktiveras, TLR9.

Experiment bekräftade att möss konstruerade för att sakna genen för lumican har problem med att både bekämpa bakteriella infektioner (mindre cytokinsvar, långsammare frigång, större viktminskning), och problem med att begränsa immunöverreaktionen mot bakterier (sepsis). Studieförfattarna fann också förhöjda lumikanivåer i blodplasma hos mänskliga sepsispatienter, och att humana immunceller (blodmonocyter) behandlade med lumican hade förhöjd TLR4 -aktivitet, men undertryckt TLR9 -svar.

"Som påverkare av båda processerna, lumikanbaserade peptider kan användas som hävstång, att justera inflammation relaterad till TNF-alfa, eller endosomala interferonsvar, för att bättre lösa inflammation och infektioner, "säger George Maiti, Doktorsexamen, en postdoktor i Chakravartis laboratorium. "Våra resultat argumenterar för en ny roll för ECM -proteiner vid skador. Upptagen av inkommande immunceller formar den immunsvar bortom cellytan genom att reglera rörelsen och interaktionen mellan endosomala receptorer och signalpartners, "säger

• Förlust av PTHrP -hormon kan förhindra metastaser,
• Forskare utvecklar konstruerad jäst probiotika för behandling av inflammatorisk tarmsjukdom