Ledet af forskere fra NYU Grossman School of Medicine, arbejdet kredser om bindevævs ekstracellulære matrix (ECM), engang tænkt som en inert ramme, der former kropslige rum, men i stigende grad anerkendt som en signalpartner med nærliggende celler i normal funktion, og en medvirkende til sygdom, når signaler går galt. Blandt nøglespillerne i ECM er fibroblaster, cellerne, der laver hårde strukturelle matrixproteiner som kollagen.
Udgivet online 28. juni i Procedurer fra National Academy of Sciences, den nye analyse fandt ud af, at lumican, en protein-sukker-kombination (proteoglycan) udskilt af fibroblaster, og kendt for at samarbejde med kollagen i bindevæv, fremmer også immunsystemresponser i immunceller kaldet makrofager, der bekæmper bakterielle infektioner. På samme tid, undersøgelsen fandt ud af, at lumican beskytter væv ved at begrænse en anden type immunrespons, der reagerer på DNA, om det er fra en invaderende virus, eller fra menneskelige celler, der spilder deres DNA, når de dør (et signal om, at væv er under stress).
Sådanne inflammatoriske reaktioner repræsenterer en overgang til helbredelse, men bliver for stor i sepsis, skader kroppens eget væv til det punkt, hvor organet svigter. Sepsis påvirker 48,9 millioner mennesker verden over, forfatterne siger, men ECM's rolle i tilstanden er stort set ukendt.
Lumican kan have en dobbelt beskyttende rolle i ECM -væv, fremme forsvaret mod bakterier på den ene side, og på den anden, begrænsning af immunoverreaktioner til DNA, der forårsager selvangreb, eller autoimmunitet. "
Shukti Chakravarti, Ph.d., Tilsvarende undersøgelsesforfatter, Professor, Afdelinger for Oftalmologi og Patologi ved NYU Langone Health
Resultaterne tyder på, at bindevæv, og ekstracellulære matrixproteiner som lumican, fungerer normalt uden for cellerne, men da sygdom eller skade nedbryder ECM, blive suget ind i og regulere immunceller, der tager fat på skaden.
Lumican interagerer tilfældigt med to proteiner på overflader af immunceller, der styrer aktiviteten af proteiner, der kaldes betalingslignende receptorer, der vides at genkende strukturelle mønstre, der er fælles for molekyler frembragt af invaderende mikrober, siger studieforfatterne. Fordi de er mindre specifikke end andre dele af immunsystemet, vejlignende receptorer kan også forårsage angreb fra immunceller på kroppens eget væv, hvis de overaktiveres.
De nuværende undersøgelsesforfattere fandt ud af, at lumican fremmer evnen af tolignende receptor (TLR) -4 på overfladerne af immunceller til at genkende bakterielle cellevægstoksiner kaldet lipopolysaccharider (LPS). Specifikt, undersøgelsen fandt ud af, at lumican, ved at fæstne til to proteiner, CD14 og Caveolin1, sandsynligvis bruger regioner, der normalt er dækket af kollagen, stabiliserer deres interaktioner med TLR4 for at øge dets evne til at reagere på LPS. Dette fører igen til produktion af TNF alfa, et signalprotein, der forstærker immunresponser.
Sammen med at beskrive effekten af lumican på overfladerne af immunceller, den nye undersøgelse finder ud af, at lumican optages fra ydre celler i membranbundne poser kaldet endosomer, og trækkes ind i celler. Sådanne rum leverer indtaget bakterier til andre endosomer, der ødelægger dem, eller øge betændelse eller beskyttende interferonresponser. Når først trukket ind, fandt forskerne, lumican styrket TLR4 -aktivitet ved at bremse dens passage til lysosomer, lommer, hvor sådanne proteiner nedbrydes og genbruges.
Selvom det opmuntrede TLR4 -aktivitet på celleoverflader, lumican, en gang inde i immunceller, havde den modsatte effekt på vejlignende receptor 9 (TLR9), som er kendt reagerer på DNA i stedet for bakteriel LPS. Eksperimenter viste, at lumicans binding af DNA i endosomer holder det væk fra, og forhindrer den i at aktivere, TLR9.
Eksperimenter bekræftede, at mus konstrueret til at mangle genet til lumican har problemer med både at bekæmpe bakterielle infektioner (mindre cytokinrespons, langsommere frigang, større vægttab), og problemer med at begrænse immunreaktionen over for bakterier (sepsis). Studieforfatterne fandt også forhøjede lumikaniveauer i human sepsispatienters blodplasma, og at humane immunceller (blodmonocytter) behandlet med lumican havde forhøjet TLR4 -aktivitet, men undertrykte TLR9 -svar.
"Som en påvirker af begge processer, lumicanbaserede peptider kunne bruges som løftestang, at justere betændelse relateret til TNF-alfa, eller endosomale interferonresponser, for bedre at løse betændelse og infektioner, "siger George Maiti, Ph.d., en postdoktor i Chakravartis laboratorium. "Vores resultater argumenterer for en ny rolle for ECM -proteiner på skadesteder. Optaget af indgående immunceller former det immunrespons ud over celleoverfladen ved at regulere bevægelse og interaktion mellem endosomale receptorer og signalpartnere, "siger
Flagende potentielle molekylære forudsigere for reaktion på biologiske terapier ved ulcerøs colitis
Forskning ser på aerobiomer,
Biologisk terapi kan reducere risikoen for alvorlig COVID-19
Hele kropsvibrationer hjælper med at reducere betændelse,
Stærkt mikrobiom i det tidlige liv forbundet med færre luftvejsinfektioner
Nyt forsøg viser forbedret overlevelse for patienter med avanceret kolorektal BRAF-mutant kræft
Mikrobiom kan hjælpe med at identificere risiko før kræft hos kvinder med HPV
En ny undersøgelse offentliggjort i open-access journal PLOS Patogener i marts 2020 rapporterer den mulige brug af bakterierne Gardnerella findes i livmoderhalsen og skeden hos kvinder med human p
Undersøgelse belyser årsagerne til invaliderende tarmsmerter
Svækkende tarmsmerter er almindelige, men den underliggende årsag er stadig uklar. Som regel, det stammer fra en tarminfektion, der udløser immunrespons. Disse kan få daglig mad til at blive betragtet
Almindelig genetisk variant forklarer, hvorfor immunterapi ofte mislykkes ved Crohns sygdom
Grunden til, at et almindeligt anvendt sortiment af lægemidler ikke er effektivt hos nogle patienter, der lever med Crohns sygdom, er hidtil ikke blevet identificeret. Imidlertid, et samarbejde mellem