La proteína del tejido conectivo promueve las respuestas inmunitarias que combaten las infecciones bacterianas

Una proteína del tejido conectivo que se sabe que apoya la estructura de los órganos también estimula las respuestas inmunitarias que combaten las infecciones bacterianas. mientras restringe las respuestas que pueden ser mortales en la condición llamada sepsis, encuentra un nuevo estudio.

Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, el trabajo gira en torno a la matriz extracelular (MEC) de los tejidos conectivos, una vez pensado como un marco inerte que da forma a los compartimentos corporales, pero cada vez más reconocido como un socio de señalización con células cercanas en función normal, y contribuye a la enfermedad cuando las señales no funcionan. Entre los jugadores clave en la ECM se encuentran los fibroblastos, las células que producen proteínas de matriz estructural resistentes como el colágeno.

Publicado en línea el 28 de junio en el Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, el nuevo análisis encontró que lumican, una combinación de proteína-azúcar (proteoglicano) secretada por fibroblastos, y se sabe que se asocia con el colágeno en los tejidos conectivos, también promueve las respuestas del sistema inmunológico en las células inmunes llamadas macrófagos que combaten las infecciones bacterianas. Al mismo tiempo, el estudio encontró que lumican protege los tejidos al restringir un tipo diferente de respuesta inmune que reacciona al ADN, ya sea de un virus invasor, o de células humanas que derraman su ADN cuando mueren (una señal de que los tejidos están bajo estrés).

Tales respuestas inflamatorias representan una transición hacia la curación, pero crecen demasiado en la sepsis, Dañando los propios tejidos del cuerpo hasta el punto de fallar un órgano. La sepsis afecta a 48,9 millones de personas en todo el mundo, los autores dicen, pero se desconoce en gran medida el papel del ECM en la condición.

Lumican puede tener un papel protector dual en los tejidos ECM, promover la defensa contra las bacterias, por un lado, y por otro, limitar las reacciones inmunes exageradas al ADN que provocan un autoataque, o autoinmunidad ".

Shukti Chakravarti, Doctor, Autor del estudio correspondiente, Profesor, Departamentos de Oftalmología y Patología en NYU Langone Health

Los hallazgos sugieren que el tejido conectivo, y proteínas de la matriz extracelular como lumican, operar fuera de las celdas normalmente, pero a medida que la enfermedad o el daño descomponen el ECM, ser absorbidos y regular las células inmunes que se concentran en el daño.

Manteniendo el equilibrio

Lumican interactúa con dos proteínas en la superficie de las células inmunes que controlan la actividad de proteínas llamadas receptores tipo toll conocidos por reconocer patrones estructurales comunes a las moléculas producidas por microbios invasores. dicen los autores del estudio. Debido a que son menos específicos que otras partes del sistema inmunológico, Los receptores de tipo peaje también pueden causar ataques de células inmunitarias en los propios tejidos del cuerpo si se activan en exceso.

Los autores del estudio actual encontraron que lumican promueve la capacidad del receptor tipo toll (TLR) -4 en las superficies de las células inmunes para reconocer las toxinas de la pared celular bacterianas llamadas lipopolisacáridos (LPS). Específicamente, el estudio encontró que lumican, uniéndose a dos proteínas, CD14 y Caveolin1, probablemente usando regiones normalmente cubiertas por colágeno, estabiliza sus interacciones con TLR4 para aumentar su capacidad de reaccionar a LPS. Esto a su vez conduce a la producción de TNF alfa, una proteína de señalización que amplifica las respuestas inmunes.

Además de describir el efecto de lumican en las superficies de las células inmunes, el nuevo estudio encuentra que el lumican se absorbe de las células externas en bolsas unidas a la membrana llamadas endosomas, y metido en las celdas. Dichos compartimentos transportan las bacterias ingeridas a otros endosomas que las destruyen. o aumentar la inflamación o las respuestas protectoras del interferón. Una vez dentro, los investigadores encontraron, lumican reforzó la actividad de TLR4 al ralentizar su paso a los lisosomas, bolsillos donde dichas proteínas se descomponen y reciclan.

Si bien alentó la actividad de TLR4 en las superficies celulares, lumican, una vez dentro de las células inmunes, tuvo el efecto opuesto sobre el receptor de peaje 9 (TLR9), que se sabe reacciona al ADN en lugar del LPS bacteriano. Los experimentos demostraron que la unión del ADN de lumican en los endosomas lo mantiene alejado de, y evita que se active, TLR9.

Los experimentos confirmaron que los ratones diseñados para carecer del gen de lumican tienen problemas para combatir las infecciones bacterianas (menor respuesta de citocinas, aclaramiento más lento, mayor pérdida de peso), y problemas para restringir la reacción inmune exagerada a las bacterias (sepsis). Los autores del estudio también encontraron niveles elevados de lumican en el plasma sanguíneo de los pacientes con sepsis humana, y que las células inmunitarias humanas (monocitos sanguíneos) tratadas con lumican tenían una actividad de TLR4 elevada, pero suprimió las respuestas de TLR9.

"Como influencer de ambos procesos, Los péptidos a base de lumican podrían usarse como palanca, para modificar la inflamación relacionada con el TNF-alfa, o respuestas de interferón endosómico, para resolver mejor la inflamación y las infecciones, "dice George Maiti, Doctor, un becario postdoctoral en el laboratorio de Chakravarti. "Nuestros resultados abogan por un nuevo papel para las proteínas ECM en los sitios de la lesión. Adoptado por las células inmunitarias entrantes, da forma a las respuestas inmunitarias más allá de la superficie celular al regular el movimiento y la interacción de los receptores endosomales y los socios de señalización, " dice

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