Bindevevsprotein fremmer immunrespons som bekjemper bakterielle infeksjoner

Et bindevevsprotein som er kjent for å støtte organets ramme, oppmuntrer også til immunresponser som bekjemper bakterielle infeksjoner, mens du begrenser svar som kan være dødelige i tilstanden kalt sepsis, en ny studie finner.

Ledet av forskere fra NYU Grossman School of Medicine, arbeidet kretser rundt den ekstracellulære matrisen (ECM) av bindevev, en gang tenkt på som et inert rammeverk som former kroppslige rom, men mer og mer anerkjent som en signalpartner med celler i nærheten i normal funksjon, og en bidragsyter til sykdom når signaler går galt. Blant nøkkelspillerne i ECM er fibroblaster, cellene som lager tøffe strukturelle matriksproteiner som kollagen.

Publisert online 28. juni i Prosedyrer fra National Academy of Sciences, den nye analysen fant at lumican, en protein-sukker-kombinasjon (proteoglykan) utskilt av fibroblaster, og kjent for å samarbeide med kollagen i bindevev, fremmer også immunsystemresponser i immunceller som kalles makrofager som bekjemper bakterielle infeksjoner. Samtidig, studien fant at lumican beskytter vev ved å beherske en annen type immunrespons som reagerer på DNA, enten fra et invaderende virus, eller fra menneskelige celler som søler DNA når de dør (et signal om at vev er under stress).

Slike inflammatoriske responser representerer en overgang til helbredelse, men vokser for stor i sepsis, skade kroppens eget vev til det punktet av organsvikt. Sepsis påvirker 48,9 millioner mennesker over hele verden, forfatterne sier, men ECMs rolle i tilstanden er stort sett ukjent.

Lumican kan ha en dobbelt beskyttende rolle i ECM -vev, å fremme forsvar mot bakterier på den ene siden, og på den andre, begrense immunreaksjoner mot DNA som forårsaker selvangrep, eller autoimmunitet. "

Shukti Chakravarti, PhD, Tilsvarende studieforfatter, Professor, Avdelinger for oftalmologi og patologi ved NYU Langone Health

Funnene tyder på at bindevev, og ekstracellulære matriksproteiner som lumican, fungerer normalt utenfor cellene, men ettersom sykdom eller skade bryter ned ECM, bli sugd inn i og regulere immunceller som følger med på skaden.

Opprettholde balansen

Lumican samhandler tilfeldigvis med to proteiner på overflater av immunceller som styrer aktiviteten til proteiner som kalles tolllignende reseptorer kjent for å gjenkjenne strukturelle mønstre som er felles for molekyler laget av invaderende mikrober, sier studieforfatterne. Fordi de er mindre spesifikke enn andre deler av immunsystemet, tolllignende reseptorer kan også forårsake angrep fra immunceller på kroppens eget vev hvis de blir overaktivert.

De nåværende studieforfatterne fant at lumican fremmer evnen til tolllignende reseptor (TLR) -4 på overflatene til immunceller til å gjenkjenne bakterielle celleveggtoksiner kalt lipopolysakkarider (LPS). Nærmere bestemt, studien fant at lumican, ved å feste seg til to proteiner, CD14 og Caveolin1, sannsynligvis bruker regioner som normalt dekkes av kollagen, stabiliserer interaksjonen med TLR4 for å øke evnen til å reagere på LPS. Dette fører igjen til produksjon av TNF alfa, et signalprotein som forsterker immunresponsene.

Sammen med å beskrive effekten av lumican på overflatene til immunceller, den nye studien finner at lumican tas opp fra ytre celler til membranbundne poser kalt endosomer, og trakk seg inn i cellene. Slike rom leverer inntatt bakterie til andre endosomer som ødelegger dem, eller øke betennelse eller beskyttende interferonresponser. En gang trukket inn, forskerne fant, lumican styrket TLR4 -aktiviteten ved å bremse passasjen inn i lysosomer, lommer hvor slike proteiner brytes ned og resirkuleres.

Selv om det oppmuntret TLR4 -aktivitet på celleoverflater, lumican, en gang inne i immunceller, hadde motsatt effekt på tolllignende reseptor 9 (TLR9), som er kjent, reagerer på DNA i stedet for bakteriell LPS. Eksperimenter viste at lumicans binding av DNA i endosomer holder det borte fra, og forhindrer at den aktiveres, TLR9.

Eksperimenter bekreftet at mus konstruert for å mangle genet for lumican, har problemer med å bekjempe bakterielle infeksjoner (mindre cytokinrespons, langsommere klaring, større vekttap), og problemer med å begrense immunreaksjonen mot bakterier (sepsis). Studieforfatterne fant også forhøyede lumikanivåer i blodplasma hos mennesker med sepsispasienter, og at humane immunceller (blodmonocytter) behandlet med lumican hadde forhøyet TLR4 -aktivitet, men undertrykte TLR9 -svar.

"Som en påvirker av begge prosessene, lumicanbaserte peptider kan brukes som en spak, å justere betennelse relatert til TNF-alfa, eller endosomale interferonresponser, for bedre å løse betennelser og infeksjoner, "sier George Maiti, PhD, en postdoktor i Chakravartis laboratorium. "Resultatene våre argumenterer for en ny rolle for ECM -proteiner på skadesteder. Opptatt av innkommende immunceller former det immunrespons utover celleoverflaten ved å regulere bevegelse og interaksjon mellom endosomale reseptorer og signalpartnere, " sier

• Tap av PTHrP -hormon kan forhindre metastaser,
• Forskere utvikler konstruert gjær probiotika for behandling av inflammatorisk tarmsykdom