Bindegewebsprotein fördert Immunreaktionen, die bakterielle Infektionen bekämpfen

Ein Bindegewebsprotein, von dem bekannt ist, dass es das Gerüst von Organen unterstützt, fördert auch Immunreaktionen, die bakterielle Infektionen bekämpfen. während Reaktionen, die bei der sogenannten Sepsis tödlich sein können, eingeschränkt werden, eine neue studie findet.

Unter der Leitung von Forschern der NYU Grossman School of Medicine, die Arbeit dreht sich um die extrazelluläre Matrix (ECM) des Bindegewebes, einst als träges Gerüst gedacht, das Körperkompartimente formt, aber zunehmend als Signalpartner mit nahegelegenen Zellen in normaler Funktion erkannt, und ein Beitrag zu Krankheiten, wenn Signale schief gehen. Zu den wichtigsten Akteuren der ECM zählen Fibroblasten, die Zellen, die zähe strukturelle Matrixproteine ​​wie Kollagen herstellen.

Online veröffentlicht am 28. Juni in der Tagungsband der Nationalen Akademie der Wissenschaften, die neue analyse ergab, dass lumican, eine Protein-Zucker-Kombination (Proteoglykan), die von Fibroblasten sezerniert wird, und bekannt dafür, mit Kollagen im Bindegewebe zusammenzuarbeiten, fördert auch die Reaktionen des Immunsystems in Immunzellen, die Makrophagen genannt werden und bakterielle Infektionen bekämpfen. Zur selben Zeit, Die Studie ergab, dass Lumican Gewebe schützt, indem es eine andere Art von Immunantwort hemmt, die auf DNA reagiert, ob von einem eindringenden Virus, oder aus menschlichen Zellen, die beim Absterben ihre DNA verschütten (ein Signal, dass Gewebe unter Stress steht).

Solche Entzündungsreaktionen stellen einen Übergang zur Heilung dar, aber bei Sepsis zu groß werden, Schädigung des körpereigenen Gewebes bis hin zum Organversagen. Weltweit sind 48,9 Millionen Menschen von Sepsis betroffen, sagen die Autoren, aber die Rolle der ECM bei der Erkrankung ist weitgehend unbekannt.

Lumican kann eine doppelte Schutzfunktion in ECM-Geweben haben, Förderung der Abwehr von Bakterien einerseits, und andererseits, Begrenzung von Immunüberreaktionen auf DNA, die Selbstangriffe verursachen, oder Autoimmunität."

Shukti Chakravarti, Doktortitel, Korrespondierender Studienautor, Professor, Abteilungen für Augenheilkunde und Pathologie an der NYU Langone Health

Die Ergebnisse legen nahe, dass Bindegewebe, und extrazelluläre Matrixproteine ​​wie Lumican, außerhalb von Zellen normal arbeiten, aber wenn Krankheit oder Schaden ECM abbauen, angesaugt werden und Immunzellen regulieren, die sich auf den Schaden konzentrieren.

Das Gleichgewicht halten

Lumican interagiert zufällig mit zwei Proteinen auf Oberflächen von Immunzellen, die die Aktivität von Proteinen steuern, die als Toll-like-Rezeptoren bezeichnet werden und von denen bekannt ist, dass sie strukturelle Muster erkennen, die Molekülen gemeinsam sind, die von eindringenden Mikroben gebildet werden. sagen die Studienautoren. Da sie weniger spezifisch sind als andere Teile des Immunsystems, Toll-like-Rezeptoren können bei Überaktivierung auch Angriffe von Immunzellen auf körpereigenes Gewebe verursachen.

Die Autoren der aktuellen Studie fanden heraus, dass Lumican die Fähigkeit des Toll-like-Rezeptors (TLR)-4 auf der Oberfläche von Immunzellen fördert, bakterielle Zellwandtoxine, sogenannte Lipopolysaccharide (LPS), zu erkennen. Speziell, die studie ergab, dass lumican, durch Anheften an zwei Proteine, CD14 und Caveolin1, wahrscheinlich unter Verwendung von Regionen, die normalerweise von Kollagen bedeckt sind, stabilisiert ihre Interaktionen mit TLR4, um seine Fähigkeit, auf LPS zu reagieren, zu erhöhen. Dies führt wiederum zur Produktion von TNF alpha, ein Signalprotein, das Immunantworten verstärkt.

Neben der Beschreibung der Wirkung von Lumican auf die Oberflächen von Immunzellen, Die neue Studie stellt fest, dass Lumican von äußeren Zellen in membrangebundene Beutel, sogenannte Endosomen, aufgenommen wird. und in Zellen gezogen. Solche Kompartimente liefern aufgenommene Bakterien an andere Endosomen, die sie zerstören. oder verstärken Entzündungen oder schützende Interferon-Reaktionen. Einmal hineingezogen, fanden die Forscher heraus, Lumican unterstützte die TLR4-Aktivität, indem es seinen Durchgang in die Lysosomen verlangsamte, Taschen, in denen solche Proteine ​​abgebaut und recycelt werden.

Während es die TLR4-Aktivität auf Zelloberflächen förderte, Lumikaner, einmal in Immunzellen, hatte den gegenteiligen Effekt auf den Toll-like-Rezeptor 9 (TLR9), von denen bekannt ist, dass sie auf DNA anstelle von bakteriellem LPS reagieren. Experimente zeigten, dass die DNA-Bindung von Lumican in Endosomen diese davon abhält, und verhindert die Aktivierung, TLR9.

Experimente bestätigten, dass Mäuse, denen das Gen für Lumican fehlt, Schwierigkeiten haben, bakterielle Infektionen abzuwehren (weniger Zytokinreaktion, langsamere Freigabe, stärkerer Gewichtsverlust), und Schwierigkeiten, die Überreaktion des Immunsystems auf Bakterien (Sepsis) einzudämmen. Die Studienautoren fanden auch erhöhte Lumican-Spiegel im Blutplasma von menschlichen Sepsispatienten, und dass mit Lumican behandelte menschliche Immunzellen (Blutmonozyten) eine erhöhte TLR4-Aktivität aufwiesen, aber unterdrückte TLR9-Antworten.

"Als Beeinflusser beider Prozesse, Lumican-basierte Peptide könnten als Hebel verwendet werden, um Entzündungen im Zusammenhang mit TNF-alpha zu optimieren, oder endosomale Interferonantworten, um Entzündungen und Infektionen besser zu lösen, “ sagt George Maiti, Doktortitel, ein Postdoktorand in Chakravartis Labor. „Unsere Ergebnisse sprechen für eine neue Rolle von ECM-Proteinen an Verletzungsstellen. Aufgenommen von ankommenden Immunzellen formt es Immunantworten über die Zelloberfläche hinaus, indem es die Bewegung und Interaktion von endosomalen Rezeptoren und Signalpartnern reguliert. " sagt

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