La protéine du tissu conjonctif favorise les réponses immunitaires qui combattent les infections bactériennes

Une protéine du tissu conjonctif connue pour soutenir la charpente des organes encourage également les réponses immunitaires qui combattent les infections bactériennes, tout en limitant les réponses qui peuvent être mortelles dans l'état appelé sepsis, une nouvelle étude trouve.

Dirigé par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, le travail s'articule autour de la matrice extracellulaire (MEC) des tissus conjonctifs, autrefois pensé comme un cadre inerte qui façonne les compartiments corporels, mais de plus en plus reconnu comme un partenaire de signalisation avec des cellules voisines en fonction normale, et un contributeur à la maladie lorsque les signaux tournent mal. Parmi les acteurs clés de la MEC figurent les fibroblastes, les cellules qui fabriquent des protéines matricielles structurelles dures comme le collagène.

Publié en ligne le 28 juin dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, la nouvelle analyse a révélé que le lumican, une combinaison protéine-sucre (protéoglycane) sécrétée par les fibroblastes, et connu pour s'associer au collagène dans les tissus conjonctifs, favorise également les réponses du système immunitaire dans les cellules immunitaires appelées macrophages qui combattent les infections bactériennes. À la fois, l'étude a révélé que le lumican protège les tissus en limitant un type différent de réponse immunitaire qui réagit à l'ADN, qu'il s'agisse d'un virus envahissant, ou à partir de cellules humaines qui répandent leur ADN lorsqu'elles meurent (un signal que les tissus sont soumis à un stress).

De telles réponses inflammatoires représentent une transition vers la guérison, mais grandit trop dans la septicémie, endommager les propres tissus du corps au point de provoquer une défaillance organique. Le sepsis touche 48,9 millions de personnes dans le monde, les auteurs disent, mais le rôle de l'ECM dans la condition est en grande partie inconnu.

Lumican peut avoir un double rôle protecteur dans les tissus de la MEC, favoriser la défense contre les bactéries d'une part, et de l'autre, limiter les réactions immunitaires excessives à l'ADN qui provoquent une auto-attaque, ou d'auto-immunité."

Shukti Chakravarti, Doctorat, Auteur de l'étude correspondant, Professeur, Départements d'ophtalmologie et de pathologie de la NYU Langone Health

Les résultats suggèrent que le tissu conjonctif, et des protéines de la matrice extracellulaire comme le lumican, fonctionner normalement en dehors des cellules, mais à mesure que la maladie ou les dommages décomposent la MEC, être aspiré et réguler les cellules immunitaires en se concentrant sur les dommages.

Maintien de l'équilibre

Il se trouve que Lumican interagit avec deux protéines à la surface des cellules immunitaires qui contrôlent l'activité de protéines appelées récepteurs de type péage connus pour reconnaître les modèles structurels communs aux molécules fabriquées par les microbes envahisseurs, disent les auteurs de l'étude. Parce qu'ils sont moins spécifiques que d'autres parties du système immunitaire, les récepteurs de type péage peuvent également provoquer des attaques des cellules immunitaires sur les propres tissus du corps s'ils sont suractivés.

Les auteurs de l'étude actuelle ont découvert que le lumican favorise la capacité du récepteur de type péage (TLR)-4 à la surface des cellules immunitaires à reconnaître les toxines bactériennes de la paroi cellulaire appelées lipopolysaccharides (LPS). Spécifiquement, l'étude a révélé que le lumican, en se fixant à deux protéines, CD14 et cavéoline1, probablement en utilisant des régions normalement couvertes de collagène, stabilise leurs interactions avec TLR4 pour augmenter sa capacité à réagir au LPS. Cela conduit à son tour à la production de TNF alpha, une protéine de signalisation qui amplifie les réponses immunitaires.

En plus de décrire l'effet du lumican sur les surfaces des cellules immunitaires, la nouvelle étude révèle que le lumican est absorbé des cellules extérieures dans des poches liées à la membrane appelées endosomes, et tiré dans les cellules. De tels compartiments livrent les bactéries ingérées à d'autres endosomes qui les détruisent, ou augmenter l'inflammation ou les réponses protectrices de l'interféron. Une fois tiré à l'intérieur, les chercheurs ont trouvé, lumican a renforcé l'activité du TLR4 en ralentissant son passage dans les lysosomes, poches où ces protéines sont décomposées et recyclées.

Bien qu'il encourage l'activité de TLR4 sur les surfaces cellulaires, lumican, une fois à l'intérieur des cellules immunitaires, a eu l'effet inverse sur le récepteur de type péage 9 (TLR9), qui est connu pour réagir à l'ADN au lieu du LPS bactérien. Des expériences ont montré que la liaison du lumican à l'ADN dans les endosomes l'éloigne de, et l'empêche de s'activer, TLR9.

Des expériences ont confirmé que les souris conçues pour ne pas posséder le gène du lumican ont du mal à lutter contre les infections bactériennes (moins de réponse des cytokines, dégagement plus lent, perte de poids plus importante), et des difficultés à contenir la réaction immunitaire excessive aux bactéries (septicémie). Les auteurs de l'étude ont également trouvé des niveaux élevés de lumican dans le plasma sanguin des patients atteints de sepsie humaine, et que les cellules immunitaires humaines (monocytes sanguins) traitées au lumican présentaient une activité TLR4 élevée, mais supprimé les réponses TLR9.

"En tant qu'influenceur des deux processus, les peptides à base de lumican pourraient être utilisés comme levier, pour modifier l'inflammation liée au TNF-alpha, ou des réponses endosomales à l'interféron, pour mieux résoudre l'inflammation et les infections, " dit Georges Maiti, Doctorat, un post-doctorant dans le laboratoire de Chakravarti. "Nos résultats plaident en faveur d'un nouveau rôle pour les protéines de la MEC sur les sites de lésion. Reprise par les cellules immunitaires entrantes, elle façonne les réponses immunitaires au-delà de la surface cellulaire en régulant le mouvement et l'interaction des récepteurs endosomaux et des partenaires de signalisation, " dit

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