A proteína do tecido conjuntivo promove respostas imunológicas que lutam contra infecções bacterianas

Uma proteína do tecido conjuntivo conhecida por apoiar a estrutura dos órgãos também estimula as respostas imunológicas que lutam contra infecções bacterianas, enquanto restringe as respostas que podem ser fatais na condição chamada sepse, um novo estudo encontra.

Liderado por pesquisadores da NYU Grossman School of Medicine, o trabalho gira em torno da matriz extracelular (ECM) dos tecidos conjuntivos, antes pensado como uma estrutura inerte que molda os compartimentos corporais, mas cada vez mais reconhecido como um parceiro de sinalização com células próximas em função normal, e um contribuinte para doenças quando os sinais dão errado. Entre os principais participantes do ECM estão os fibroblastos, as células que produzem proteínas de matriz estrutural resistentes, como o colágeno.

Publicado online em 28 de junho no Proceedings of the National Academy of Sciences, a nova análise descobriu que lumican, uma combinação de proteína-açúcar (proteoglicano) secretada por fibroblastos, e conhecido por formar parceria com o colágeno nos tecidos conjuntivos, também promove respostas do sistema imunológico em células imunes chamadas macrófagos que lutam contra infecções bacterianas. Ao mesmo tempo, o estudo descobriu que o lumican protege os tecidos ao restringir um tipo diferente de resposta imunológica que reage ao DNA, seja de um vírus invasor, ou de células humanas que derramam seu DNA ao morrer (um sinal de que os tecidos estão sob estresse).

Essas respostas inflamatórias representam uma transição para a cura, mas crescem muito na sepse, danificando os próprios tecidos do corpo ao ponto de falência de órgãos. A sepse afeta 48,9 milhões de pessoas em todo o mundo, os autores dizem, mas o papel da MEC na condição é amplamente desconhecido.

O Lumican pode ter uma dupla função de proteção nos tecidos da ECM, promovendo a defesa contra bactérias, por um lado, e por outro, limitar as reações imunológicas exageradas ao DNA que causam auto-ataque, ou autoimunidade. "

Shukti Chakravarti, PhD, Autor do estudo correspondente, Professor, Departamentos de oftalmologia e patologia da NYU Langone Health

Os resultados sugerem que o tecido conjuntivo, e proteínas de matriz extracelular como lumican, operam fora das células normalmente, mas como doença ou dano decompõe ECM, são sugados e regulam as células do sistema imunológico responsáveis ​​pelos danos.

Manter o equilíbrio

O Lumican interage com duas proteínas nas superfícies das células do sistema imunológico que controlam a atividade de proteínas chamadas de receptores toll-like, conhecidos por reconhecer padrões estruturais comuns a moléculas feitas por micróbios invasores, dizem os autores do estudo. Por serem menos específicos do que outras partes do sistema imunológico, Os receptores do tipo toll também podem causar ataques de células do sistema imunológico aos próprios tecidos do corpo, se superativados.

Os autores do estudo atual descobriram que o lumican promove a capacidade do receptor toll-like (TLR) -4 nas superfícies das células imunes de reconhecer toxinas bacterianas da parede celular chamadas lipopolissacarídeos (LPS). Especificamente, o estudo descobriu que lumican, ligando-se a duas proteínas, CD14 e Caveolin1, provavelmente usando regiões normalmente cobertas por colágeno, estabiliza suas interações com TLR4 para aumentar sua capacidade de reagir ao LPS. Isso, por sua vez, leva à produção de TNF alfa, uma proteína de sinalização que amplifica as respostas imunológicas.

Além de descrever o efeito do lumican nas superfícies das células do sistema imunológico, o novo estudo descobriu que o lumican é retirado de células externas para bolsas ligadas à membrana chamadas endossomos, e puxado para dentro das células. Esses compartimentos transportam bactérias ingeridas para outros endossomos que os destroem, ou aumentam a inflamação ou as respostas protetoras do interferon. Uma vez puxado para dentro, os pesquisadores descobriram, lumican reforçou a atividade do TLR4 ao desacelerar sua passagem para os lisossomos, bolsões onde essas proteínas são decompostas e recicladas.

Embora tenha estimulado a atividade de TLR4 nas superfícies das células, Lumican, uma vez dentro das células imunológicas, teve o efeito oposto no receptor toll-like 9 (TLR9), que é conhecido reage ao DNA em vez de LPS bacteriano. Experimentos mostraram que a ligação de Lumican de DNA em endossomos o mantém longe de, e impede que seja ativado, TLR9.

Experimentos confirmaram que camundongos projetados para não ter o gene para Lumican têm problemas para combater infecções bacterianas (menor resposta de citocinas, liberação mais lenta, maior perda de peso), e dificuldade em conter a reação imunológica exagerada às bactérias (sepse). Os autores do estudo também encontraram níveis elevados de lúmen no plasma sanguíneo de pacientes com sepse humana, e que as células imunes humanas (monócitos do sangue) tratadas com lumican tinham atividade elevada de TLR4, mas suprimiu as respostas TLR9.

“Como um influenciador de ambos os processos, Peptídeos à base de lumican podem ser usados ​​como uma alavanca, para ajustar a inflamação relacionada ao TNF-alfa, ou respostas de interferon endossômico, para resolver melhor a inflamação e infecções, "diz George Maiti, PhD, um pós-doutorado no laboratório de Chakravarti. "Nossos resultados defendem um novo papel para as proteínas da ECM nos locais de lesão. Pegada pelas células imunes que chegam, ela molda as respostas imunes além da superfície celular, regulando o movimento e a interação de receptores endossômicos e parceiros de sinalização, " diz

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