Le proteine ​​del tessuto connettivo promuovono le risposte immunitarie che combattono le infezioni batteriche

Una proteina del tessuto connettivo nota per supportare la struttura degli organi incoraggia anche le risposte immunitarie che combattono le infezioni batteriche, limitando le risposte che possono essere mortali nella condizione chiamata sepsi, trova un nuovo studio.

Guidato da ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, il lavoro ruota attorno alla matrice extracellulare (ECM) dei tessuti connettivi, un tempo pensato come una struttura inerte che modella i compartimenti corporei, ma sempre più riconosciuto come un partner di segnalazione con le cellule vicine in funzione normale, e un contributore alla malattia quando i segnali vanno storti. Tra i principali attori della ECM ci sono i fibroblasti, le cellule che producono proteine ​​della matrice strutturale resistenti come il collagene.

Pubblicato online il 28 giugno nel Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze, la nuova analisi ha rilevato che luminan, una combinazione proteina-zucchero (proteoglicano) secreta dai fibroblasti, e noto per collaborare con il collagene nei tessuti connettivi, promuove anche le risposte del sistema immunitario nelle cellule immunitarie chiamate macrofagi che combattono le infezioni batteriche. Allo stesso tempo, lo studio ha scoperto che lumican protegge i tessuti trattenendo un diverso tipo di risposta immunitaria che reagisce al DNA, se da un virus invasore, o da cellule umane che versano il loro DNA mentre muoiono (un segnale che i tessuti sono sotto stress).

Tali risposte infiammatorie rappresentano una transizione verso la guarigione, ma crescono troppo nella sepsi, danneggiando i tessuti del corpo fino al punto di insufficienza d'organo. La sepsi colpisce 48,9 milioni di persone in tutto il mondo, dicono gli autori, ma il ruolo dell'ECM nella condizione è in gran parte sconosciuto.

Lumican può avere un duplice ruolo protettivo nei tessuti ECM, promuovere la difesa contro i batteri da un lato, e dall'altro, limitare le iperreazioni immunitarie al DNA che causano l'auto-attacco, o autoimmunità."

Shukti Chakravarti, dottorato di ricerca, Autore dello studio corrispondente, Professoressa, Dipartimenti di Oftalmologia e Patologia presso la NYU Langone Health

I risultati suggeriscono che il tessuto connettivo, e proteine ​​della matrice extracellulare come lumican, operare al di fuori delle cellule normalmente, ma poiché la malattia o il danno distruggono l'ECM, essere risucchiato e regolare le cellule immunitarie che si avvicinano al danno.

Mantenere l'equilibrio

Lumican interagisce con due proteine ​​sulla superficie delle cellule immunitarie che controllano l'attività di proteine ​​chiamate recettori toll-like noti per riconoscere modelli strutturali comuni alle molecole prodotte dai microbi invasori, dicono gli autori dello studio. Poiché sono meno specifici di altre parti del sistema immunitario, i recettori toll-like possono anche causare attacchi da parte delle cellule immunitarie ai tessuti del corpo se iperattivati.

Gli attuali autori dello studio hanno scoperto che lumican promuove la capacità del recettore toll-like (TLR)-4 sulla superficie delle cellule immunitarie di riconoscere le tossine della parete cellulare batterica chiamate lipopolisaccaridi (LPS). Nello specifico, lo studio ha rilevato che luminan, legandosi a due proteine, CD14 e Caveolina1, probabilmente utilizzando regioni normalmente coperte da collagene, stabilizza le loro interazioni con TLR4 per aumentare la sua capacità di reagire a LPS. Questo a sua volta porta alla produzione di TNF alfa, una proteina di segnalazione che amplifica le risposte immunitarie.

Oltre a descrivere l'effetto del lumican sulle superfici delle cellule immunitarie, il nuovo studio rileva che lumican viene assorbito dalle cellule esterne in sacchetti legati alla membrana chiamati endosomi, e trascinato nelle cellule. Tali compartimenti consegnano i batteri ingeriti ad altri endosomi che li distruggono, o aumentare l'infiammazione o le risposte protettive all'interferone. Una volta tirato dentro, i ricercatori hanno scoperto, lumican ha rafforzato l'attività di TLR4 rallentando il suo passaggio nei lisosomi, tasche in cui tali proteine ​​vengono scomposte e riciclate.

Sebbene abbia incoraggiato l'attività di TLR4 sulle superfici cellulari, luminescente, una volta all'interno delle cellule immunitarie, ha avuto l'effetto opposto sul recettore toll-like 9 (TLR9), che è noto reagiscono al DNA invece che all'LPS batterico. Gli esperimenti hanno dimostrato che il legame di lumican al DNA negli endosomi lo tiene lontano da, e ne impedisce l'attivazione, TLR9.

Gli esperimenti hanno confermato che i topi progettati per non avere il gene per lumican hanno difficoltà a combattere le infezioni batteriche (minore risposta alle citochine, gioco più lento, maggiore perdita di peso), e difficoltà a limitare la reazione eccessiva immunitaria ai batteri (sepsi). Gli autori dello studio hanno anche riscontrato livelli elevati di lumican nel plasma sanguigno dei pazienti con sepsi umana, e che le cellule immunitarie umane (monociti del sangue) trattate con lumican avevano un'attività TLR4 elevata, ma soppresse le risposte TLR9.

"Come influencer di entrambi i processi, i peptidi a base di lumican potrebbero essere usati come leva, per modificare l'infiammazione correlata al TNF-alfa, o risposte interferone endosomiale, per meglio risolvere infiammazioni e infezioni, "dice Giorgio Maiti, dottorato di ricerca, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Chakravarti. "I nostri risultati suggeriscono un nuovo ruolo per le proteine ​​ECM nei siti di lesione. Assunto dalle cellule immunitarie in arrivo, modella le risposte immunitarie oltre la superficie cellulare regolando il movimento e l'interazione dei recettori endosomiali e dei partner di segnalazione, " dice

• La perdita dell'ormone PTHrP può prevenire le metastasi,
• I ricercatori sviluppano un lievito probiotico ingegnerizzato per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale