Onder leiding van onderzoekers van de NYU Grossman School of Medicine, het werk draait om de extracellulaire matrix (ECM) van bindweefsels, ooit gezien als een inert raamwerk dat lichaamscompartimenten vormt, maar steeds meer erkend als een signaalpartner met nabijgelegen cellen in normale functie, en een bijdrage aan ziekte wanneer signalen mis gaan. Tot de belangrijkste spelers in de ECM behoren fibroblasten, de cellen die taaie structurele matrixeiwitten zoals collageen maken.
Online gepubliceerd op 28 juni in de Proceedings van de National Academy of Sciences, de nieuwe analyse wees uit dat lumican, een eiwit-suikercombinatie (proteoglycaan) uitgescheiden door fibroblasten, en waarvan bekend is dat het samenwerkt met collageen in bindweefsels, bevordert ook de reacties van het immuunsysteem in immuuncellen, macrofagen genaamd, die bacteriële infecties bestrijden. Tegelijkertijd, de studie wees uit dat lumican weefsels beschermt door een ander type immuunrespons die op DNA reageert, in te perken, of het nu gaat om een binnenvallend virus, of van menselijke cellen die hun DNA verspreiden als ze sterven (een signaal dat weefsels onder stress staan).
Dergelijke ontstekingsreacties vertegenwoordigen een overgang naar genezing, maar te groot worden bij sepsis, beschadiging van de lichaamseigen weefsels tot het punt van orgaanfalen. Sepsis treft wereldwijd 48,9 miljoen mensen, de auteurs zeggen, maar de rol van de ECM in de aandoening is grotendeels onbekend.
Lumican kan een dubbele beschermende rol spelen in ECM-weefsels, enerzijds het bevorderen van de afweer tegen bacteriën, en anderzijds, het beperken van overreacties van het immuunsysteem op DNA die een zelfaanval veroorzaken, of auto-immuniteit."
Shukti Chakravarti, doctoraat, Corresponderende studie auteur, Professor, Afdelingen Oogheelkunde en Pathologie van NYU Langone Health
De bevindingen suggereren dat bindweefsel, en extracellulaire matrixeiwitten zoals lumican, normaal buiten de cellen werken, maar als ziekte of schade ECM afbreekt, worden meegezogen in en reguleren immuuncellen die zich richten op de schade.
Lumican interageert toevallig met twee eiwitten op oppervlakken van immuuncellen die de activiteit regelen van eiwitten die tolachtige receptoren worden genoemd en waarvan bekend is dat ze structurele patronen herkennen die gemeenschappelijk zijn voor moleculen die worden gemaakt door binnendringende microben, zeggen de auteurs van de studie. Omdat ze minder specifiek zijn dan andere delen van het immuunsysteem, toll-like receptoren kunnen ook aanvallen van immuuncellen op de lichaamseigen weefsels veroorzaken als ze overmatig geactiveerd worden.
De huidige auteurs van het onderzoek ontdekten dat lumican het vermogen van toll-like receptor (TLR)-4 op het oppervlak van immuuncellen bevordert om bacteriële celwandtoxines, lipopolysacchariden (LPS) genaamd, te herkennen. specifiek, de studie wees uit dat lumican, door zich aan twee eiwitten te hechten, CD14 en Caveolin1, waarschijnlijk met behulp van regio's die normaal worden bedekt door collageen, stabiliseert hun interacties met TLR4 om het vermogen om te reageren op LPS te vergroten. Dit leidt op zijn beurt tot de productie van TNF-alfa, een signalerend eiwit dat immuunreacties versterkt.
Naast het beschrijven van het effect van lumican op de oppervlakken van immuuncellen, de nieuwe studie constateert dat lumican van buitenaf wordt opgenomen in membraangebonden zakjes die endosomen worden genoemd, en in cellen getrokken. Dergelijke compartimenten leveren ingenomen bacteriën aan andere endosomen die ze vernietigen, of ontstekingen of beschermende interferonreacties verhogen. Eenmaal naar binnen getrokken, vonden de onderzoekers, lumican versterkte de TLR4-activiteit door de passage ervan in lysosomen te vertragen, zakken waar dergelijke eiwitten worden afgebroken en gerecycled.
Hoewel het TLR4-activiteit op celoppervlakken aanmoedigde, lumican, eenmaal in immuuncellen, had het tegenovergestelde effect op toll-like receptor 9 (TLR9), waarvan bekend is dat ze reageren op DNA in plaats van op bacterieel LPS. Experimenten toonden aan dat lumican's binding van DNA in endosomen het weghoudt van, en voorkomt dat het wordt geactiveerd, TLR9.
Experimenten bevestigden dat muizen die zijn ontworpen om het gen voor lumican te missen, moeite hebben om bacteriële infecties te bestrijden (minder cytokinerespons, langzamere klaring, meer gewichtsverlies), en problemen met het in bedwang houden van de overreactie van het immuunsysteem op bacteriën (sepsis). De auteurs van het onderzoek vonden ook verhoogde lumican-spiegels in het bloedplasma van menselijke sepsispatiënten, en dat menselijke immuuncellen (bloedmonocyten) die met lumican werden behandeld een verhoogde TLR4-activiteit hadden, maar onderdrukte TLR9-reacties.
"Als beïnvloeder van beide processen, op lumican gebaseerde peptiden kunnen worden gebruikt als een hefboom, om ontsteking gerelateerd aan TNF-alfa te tweaken, of endosomale interferonreacties, om ontstekingen en infecties beter op te lossen, " zegt George Maiti, doctoraat, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Chakravarti. "Onze resultaten pleiten voor een nieuwe rol voor ECM-eiwitten op plaatsen van verwonding. Opgenomen door inkomende immuuncellen vormt het immuunreacties buiten het celoppervlak door de beweging en interactie van endosomale receptoren en signaalpartners te reguleren, " zegt
Mensen versus virussen - Kunnen we uitsterven in de nabije toekomst voorkomen?
Chronische hoest kan worden verlicht met nieuw medicijn
Darmmicrobioom kan een rol spelen bij ernstige COVID-19
Een type darmbacteriën kan het risico op darmkanker verhogen
Darmbacteriën kunnen het risico op pulmonale hypertensie voorspellen
Het vaginale microbioom kan de werkzaamheid van hiv-preventietherapie beïnvloeden
Pasgeboren muismodel levert aanwijzingen op voor de oorzaak van verwoestende darmaandoeningen bij bloedarmoede preemies
Artsen vermoeden al lang dat rodebloedceltransfusies die aan premature babys met bloedarmoede worden gegeven, hen in gevaar kunnen brengen necrotiserende enterocolitis te ontwikkelen, of NEC, een pote
Onderzoek met een tweeling toont aan dat COVID-19-symptomen een genetische bijdrage hebben
Een nieuwe studie gepubliceerd op de preprint-server medRxiv van Kings College, Londen, suggereert dat de genetische samenstelling van een persoon kan bijdragen aan de mate waarin een persoon waarsc
Darmbacteriën gekoppeld aan metabole veranderingen en autisme in nieuwe studie
Onderzoekers van het California Institute of Technology hebben een belangrijke ontdekking gedaan die kan verklaren hoe darmbacteriën kunnen bijdragen aan autisme-achtig gedrag. Het team ontdekte dat