Beljakovine vezivnega tkiva spodbujajo imunski odziv, ki se bori proti bakterijskim okužbam

Protein vezivnega tkiva, za katerega je znano, da podpira ogrodje organov, spodbuja tudi imunski odziv, ki se bori proti bakterijskim okužbam, medtem ko zadržujejo odzive, ki so lahko smrtonosni v stanju, imenovanem sepsa, nova študija ugotavlja.

Pod vodstvom raziskovalcev z medicinske šole NYU Grossman, delo se vrti okoli zunajceličnega matriksa (ECM) vezivnega tkiva, nekoč veljalo za inerten okvir, ki oblikuje telesne predele, a vse bolj prepoznan kot signalni partner z bližnjimi celicami pri normalni funkciji, in prispeva k bolezni, ko se signali zmotijo. Med ključnimi akterji v ECM so fibroblasti, celice, ki tvorijo trdne strukturne beljakovine matriksa, kot je kolagen.

Na spletu objavljeno 28. junija v Zbornik Nacionalne akademije znanosti, nova analiza je pokazala, da lumican, beljakovinsko-sladkorna kombinacija (proteoglikan), ki jo izločajo fibroblasti, in znano, da sodeluje s kolagenom v vezivnem tkivu, spodbuja tudi odzive imunskega sistema v imunskih celicah, imenovanih makrofagi, ki se borijo proti bakterijskim okužbam. Ob istem času, študija je pokazala, da lumikan ščiti tkiva z omejevanjem drugačne vrste imunskega odziva, ki reagira na DNK, ali zaradi vdornega virusa, ali iz človeških celic, ki med umiranjem razlijejo svojo DNK (signal, da so tkiva pod stresom).

Takšni vnetni odzivi predstavljajo prehod v zdravljenje, ampak pri sepsi rastejo preveč, poškodovanje lastnih tkiv telesa do odpovedi organov. Sepsa prizadene 48,9 milijona ljudi po vsem svetu, avtorji pravijo, vendar je vloga ECM v tem stanju v veliki meri neznana.

Lumican ima lahko dvojno zaščitno vlogo v tkivih ECM, spodbujanje obrambe pred bakterijami na eni strani, in na drugi, omejevanje imunskih pretiranih reakcij na DNK, ki povzročijo samonapad, ali avtoimunost. "

Shukti Chakravarti, Doktor znanosti, Dopisni avtor študije, Profesor, Oddelki za oftalmologijo in patologijo na NYU Langone Health

Ugotovitve kažejo, da vezivno tkivo, in beljakovine zunajceličnega matriksa, kot je lumikan, normalno delujejo zunaj celic, ker pa se bolezen ali poškodba razbijeta ECM, vsesajte in uravnajte imunske celice, ki se spopadajo s poškodbami.

Ohranjanje ravnovesja

Lumican medsebojno deluje z dvema beljakovinama na površinah imunskih celic, ki nadzorujeta aktivnost beljakovin, imenovanih cestninski receptorji, za katere je znano, da prepoznajo strukturne vzorce, skupne molekulam, ki nastanejo zaradi vdora mikrobov, pravijo avtorji študije. Ker so manj specifični kot drugi deli imunskega sistema, cestnini podobni receptorji lahko povzročijo tudi napade imunskih celic na lastna tkiva telesa, če se preveč aktivirajo.

Avtorji trenutne študije so ugotovili, da lumikan spodbuja sposobnost celovitih receptorjev (TLR) -4 na površinah imunskih celic, da prepoznajo toksine bakterijske celične stene, imenovane lipopolisaharidi (LPS). Natančneje, študija je pokazala, da lumican, s pritrditvijo na dva proteina, CD14 in kaveolin 1, verjetno uporabljajo regije, ki jih običajno pokriva kolagen, stabilizira njihovo interakcijo s TLR4, da poveča njegovo sposobnost reagiranja na LPS. To pa vodi do proizvodnje TNF alfa, signalni protein, ki krepi imunski odziv.

Poleg opisa učinka lumikana na površine imunskih celic, nova študija ugotavlja, da se lumican vzame iz zunanjih celic v membransko vezane vrečke, imenovane endosomi, in potegnil v celice. Takšni predelki dovajajo zaužito bakterijo drugim endosomom, ki jih uničijo, ali poveča vnetje ali zaščitni odziv interferona. Ko so enkrat potegnili noter, so ugotovili raziskovalci, lumican je okrepil aktivnost TLR4 z upočasnitvijo prehoda v lizosome, žepe, kjer se takšne beljakovine razgradijo in reciklirajo.

Čeprav je spodbujal aktivnost TLR4 na celičnih površinah, lumican, enkrat v imunskih celicah, je imel nasprotni učinek na cestninski receptor 9 (TLR9), za katero je znano, da reagira na DNK namesto na bakterijski LPS. Poskusi so pokazali, da lumikanova vezava DNA v endosomih preprečuje, in preprečuje njeno aktiviranje, TLR9.

Poskusi so potrdili, da imajo miši, pri katerih ni gena za lumikan, težave pri boju proti bakterijskim okužbam (manj odziva citokinov, počasnejši odmik, večja izguba teže), in težave pri zadrževanju imunske prekomerne reakcije na bakterije (sepsa). Avtorji študije so ugotovili tudi povišane ravni lumikana v krvni plazmi bolnikov s sepso, in da so imele človeške imunske celice (krvni monociti), zdravljene z lumikanom, povečano aktivnost TLR4, vendar je potlačil odzive TLR9.

"Kot vpliv na oba procesa, peptide na osnovi lumikana lahko uporabimo kot vzvod, za prilagoditev vnetja, povezanega s TNF-alfa, ali odzivi endosomskega interferona, za lažje odpravljanje vnetja in okužb, "pravi George Maiti, Doktor znanosti, podoktorski sodelavec v Chakravartijevem laboratoriju. "Naši rezultati trdijo za novo vlogo beljakovin ECM na mestih poškodb. Prevzet z vhodnimi imunskimi celicami oblikuje imunske odzive onkraj celične površine z uravnavanjem gibanja in interakcije endosomskih receptorjev in signalnih partnerjev, "pravi

• Izguba hormona PTHrP lahko prepreči metastaze,
• Raziskovalci razvijajo inženirski probiotik iz kvasa za zdravljenje vnetne črevesne bolezni