Strukturstyrd T-cellvaccinedesign kan erbjuda ett brett skydd av SARS-CoV-2-varianter

Gaurav Gaiha, MD, DPhil, medlem i Ragon Institute of MGH, MIT och Harvard, studerar hiv, ett av de snabbast muterande virus som mänskligheten känner till. Men HIV:s förmåga att mutera är inte unik bland RNA -virus - de flesta virus utvecklar mutationer, eller förändringar i deras genetiska kod, över tid. Om ett virus är sjukdomsframkallande, rätt mutation kan låta viruset undkomma immunsvaret genom att ändra de virala bitar som immunsystemet använder för att känna igen viruset som ett hot, bitar som forskare kallar epitoper.

För att bekämpa HIV:s höga mutationsgrad, Gaiha och Elizabeth Rossin, MD, Doktorsexamen, en Retina Fellow vid Massachusetts Eye and Ear, medlem i generalmajor Brigham, utvecklat en metod som kallas strukturbaserad nätverksanalys. Med detta, de kan identifiera virala bitar som är begränsade, eller begränsad, från mutation. Förändringar i mutationsbegränsade epitoper är sällsynta, eftersom de kan orsaka att viruset förlorar sin förmåga att infektera och replikera, i huvudsak gör att den inte kan sprida sig själv.

När pandemin började, Gaiha erkände omedelbart en möjlighet att tillämpa principerna för HIV-strukturbaserad nätverksanalys på SARS-CoV-2, viruset som orsakar COVID-19. Han och hans team resonerade att viruset sannolikt skulle mutera, potentiellt på sätt som skulle göra det möjligt att undkomma både naturlig och vaccininducerad immunitet. Med denna metod, laget identifierade mutationsbegränsade SARS-CoV-2-epitoper som kan identifieras av immunceller som kallas T-celler. Dessa epitoper kan sedan användas i ett vaccin för att träna T -celler, ger skyddande immunitet. Nyligen publicerad i Cell , detta arbete belyser möjligheten av ett T-cellvaccin som kan erbjuda ett brett skydd mot nya och nya varianter av SARS-CoV-2 och andra SARS-liknande coronavirus.

Från de tidigaste stadierna av COVID-19-pandemin, laget visste att det var absolut nödvändigt att förbereda sig mot potentiella framtida mutationer. Andra laboratorier hade redan publicerat proteinstrukturerna (ritningarna) för ungefär 40% av SARS-CoV-2-viruset, och studier visade att patienter med ett robust T -cellsvar, specifikt ett CD8+ T -cellsvar, var mer benägna att överleva COVID-19-infektion.

Gaihas team visste att dessa insikter kan kombineras med deras unika tillvägagångssätt:nätverksanalysplattformen för att identifiera mutationsbegränsade epitoper och en analys som de just utvecklat, en rapport som för närvarande är i press kl Cellrapporter , för att identifiera epitoper som framgångsrikt riktades av CD8+ T-celler hos HIV-infekterade individer. Tillämpa dessa framsteg på SARS-CoV-2-viruset, de identifierade 311 epitoper med mycket nätverk i SARS-CoV-2 som sannolikt kommer att vara både mutationsbegränsade och igenkända av CD8+ T-celler.

Dessa starkt nätverkade virala epitoper är anslutna till många andra virala delar, vilket sannolikt ger viruset en form av stabilitet. Därför, det är osannolikt att viruset tolererar några strukturella förändringar i dessa mycket nätverksområden, gör dem resistenta mot mutationer. "

Anusha Nathan, medicinsk student i Harvard-MIT Health Sciences and Technology-programmet och medförfattare till studien

Du kan tänka dig ett viruss struktur som utformningen av ett hus, förklarar Nathan. Husets stabilitet beror på några viktiga element, som stödbjälkar och en grund, som ansluter till och stöder resten av husets struktur. Det är därför möjligt att ändra form eller storlek på funktioner som dörrar och fönster utan att äventyra själva huset. Ändringar av strukturella element, som stödbjälkar, dock, är mycket mer riskfyllda. I biologiska termer, dessa stödbjälkar skulle vara mutationsmässigt begränsade - alla betydande förändringar av storlek eller form skulle riskera husets strukturella integritet och kan lätt leda till att det kollapsar.

Mycket nätverksbundna epitoper i ett virus fungerar som stödstrålar, anslutning till många andra delar av viruset. Mutationer i sådana epitoper kan riskera virusets förmåga att infektera, återskapa, och i slutändan överleva. Dessa mycket nätverksanslutna epitoper, därför, är ofta identiska, eller nästan identiska, över olika virusvarianter och till och med över närbesläktade virus i samma familj, vilket gör dem till ett idealiskt vaccinmål.

Teamet studerade de identifierade 311 epitoperna för att finna vilka båda var närvarande i stora mängder och som sannolikt kommer att erkännas av de allra flesta mänskliga immunsystem. De slutade med 53 epitoper, var och en representerar ett potentiellt mål för ett allmänt skyddande T -cellvaccin. Eftersom patienter som har återhämtat sig från COVID-19-infektion har ett T-cellsvar, laget kunde verifiera sitt arbete genom att se om deras epitoper var desamma som de som hade framkallat ett T-cellsvar hos patienter som hade återhämtat sig från COVID-19. Hälften av de undersökta COVID-19-patienterna hade T-cellsvar på epitoper med mycket nätverk som identifierades av forskargruppen. Detta bekräftade att de identifierade epitoperna kunde inducera en immunreaktion, vilket gör dem lovande kandidater för användning i vacciner.

"Ett T -cellvaccin som effektivt riktar sig mot dessa mycket nätverksbundna epitoper, säger Rossin, som också är en första författare till studien, "skulle potentiellt kunna ge långvarigt skydd mot flera varianter av SARS-CoV-2, inklusive framtida varianter. "

Vid denna tid, det var februari 2021, mer än ett år in i pandemin, och nya varianter av oro dök upp över hela världen. Om lagets förutsägelser om SARS-CoV-2 var korrekta, dessa varianter av bekymmer borde ha haft få eller inga mutationer i de mycket nätverksbundna epitoper som de hade identifierat.

Teamet erhöll sekvenser från den nyligen cirkulerande B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 Gamma, och B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2 varianter av oro. De jämförde dessa sekvenser med det ursprungliga SARS-CoV-2-genomet, korskontrollera de genetiska förändringarna mot deras högt nätverkade epitoper. Anmärkningsvärt, av alla mutationer de identifierade, endast tre mutationer visade sig påverka högt nätverksbundna epitopsekvenser, och ingen av förändringarna påverkade förmågan hos dessa epitoper att interagera med immunsystemet.

"Initialt, allt var förutsägelse, "säger Gaiha, en utredare vid MGH Division of Gastroenterology och senior författare till studien. "Men när vi jämförde våra nätverkspoäng med sekvenser från varianterna av oro och sammansättningen av cirkulerande varianter, det var som att naturen bekräftade våra förutsägelser. "

Under samma tidsperiod, mRNA -vaccin användes och immunsvar mot dessa vacciner studerades. Medan vaccinerna framkallar ett starkt och effektivt antikroppssvar, Gaihas grupp bestämde att de hade ett mycket mindre T-cellsvar mot mycket nätverksbundna epitoper jämfört med patienter som hade återhämtat sig från COVID-19-infektioner.

Medan de nuvarande vaccinerna ger ett starkt skydd mot COVID-19, Gaiha förklarar, det är oklart om de kommer att fortsätta att ge ett lika starkt skydd eftersom fler och fler varianter av oro börjar cirkulera. Den här studien, dock, visar att det kan vara möjligt att utveckla ett allmänt skyddande T -cellvaccin som kan skydda mot varianterna av oro, som Delta -varianten, och möjligen till och med utvidga skyddet till framtida SARS-CoV-2-varianter och liknande coronavirus som kan dyka upp.

• Forskare lyfter fram lättanvändbara metoder för att förbättra resultaten för patienter med gastroesofageal cancer
• Förlust av PTHrP -hormon kan förhindra metastaser,