O projeto de vacina de células T guiada por estrutura pode oferecer ampla proteção contra variantes de SARS-CoV-2

Gaurav Gaiha, MD, DPhil, um membro do Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard, estuda HIV, um dos vírus de mutação mais rápida conhecidos pela humanidade. Mas a capacidade de mutação do HIV não é única entre os vírus de RNA - a maioria dos vírus desenvolve mutações, ou mudanças em seu código genético, hora extra. Se um vírus é causador de doenças, a mutação certa pode permitir que o vírus escape da resposta imunológica, alterando as partes virais que o sistema imunológico usa para reconhecer o vírus como uma ameaça, peças que os cientistas chamam de epítopos.

Para combater a alta taxa de mutação do HIV, Gaiha e Elizabeth Rossin, MD, PhD, um Retina Fellow em Massachusetts Eye and Ear, um membro da Missa General Brigham, desenvolveu uma abordagem conhecida como análise de rede baseada em estrutura. Com isso, eles podem identificar fragmentos virais que são restritos, ou restrito, de mutação. Mudanças em epítopos mutacionalmente restritos são raras, pois podem fazer com que o vírus perca sua capacidade de infectar e se replicar, essencialmente tornando-o incapaz de se propagar.

Quando a pandemia começou, Gaiha reconheceu imediatamente uma oportunidade de aplicar os princípios da análise de rede baseada na estrutura do HIV ao SARS-CoV-2, o vírus que causa COVID-19. Ele e sua equipe raciocinaram que o vírus provavelmente sofreria mutação, potencialmente de maneiras que lhe permitiriam escapar da imunidade natural e induzida pela vacina. Usando essa abordagem, a equipe identificou epítopos SARS-CoV-2 mutacionalmente restritos que podem ser reconhecidos por células imunes conhecidas como células T. Esses epítopos poderiam então ser usados ​​em uma vacina para treinar células T, fornecendo imunidade protetora. Publicado recentemente em Célula , este trabalho destaca a possibilidade de uma vacina de células T que poderia oferecer ampla proteção contra novas e emergentes variantes do SARS-CoV-2 e outros coronavírus semelhantes ao SARS.

Desde os primeiros estágios da pandemia COVID-19, a equipe sabia que era imperativo se preparar contra potenciais mutações futuras. Outros laboratórios já haviam publicado as estruturas de proteínas (blueprints) de cerca de 40% do vírus SARS-CoV-2, e estudos indicaram que os pacientes com uma resposta robusta de células T, especificamente uma resposta de células T CD8 +, eram mais propensos a sobreviver à infecção por COVID-19.

A equipe de Gaiha sabia que esses insights poderiam ser combinados com sua abordagem única:a plataforma de análise de rede para identificar epítopos mutacionalmente restritos e um ensaio que acabaram de desenvolver, um relatório que está atualmente na imprensa em Relatórios de Célula , para identificar epítopos que foram direcionados com sucesso por células T CD8 + em indivíduos infectados pelo HIV. Aplicando esses avanços ao vírus SARS-CoV-2, eles identificaram 311 epítopos altamente interligados em SARS-CoV-2 provavelmente tanto mutacionalmente restritos quanto reconhecidos por células T CD8 +.

Esses epítopos virais altamente interligados estão conectados a muitas outras partes virais, o que provavelmente fornece uma forma de estabilidade ao vírus. Portanto, é improvável que o vírus tolere quaisquer mudanças estruturais nessas áreas altamente interligadas, tornando-os resistentes a mutações. "

Anusha Nathan, estudante de medicina no programa Harvard-MIT de Ciências da Saúde e Tecnologia e co-autor do estudo

Você pode pensar na estrutura de um vírus como o projeto de uma casa, explica Nathan. A estabilidade de uma casa depende de alguns elementos vitais, como vigas de suporte e uma fundação, que se conectam e suportam o resto da estrutura da casa. Portanto, é possível alterar a forma ou o tamanho de elementos como portas e janelas sem colocar a casa em perigo. Mudanças em elementos estruturais, como vigas de suporte, Contudo, são muito mais arriscados. Em termos biológicos, essas vigas de suporte seriam mutacionalmente restritas - qualquer mudança significativa no tamanho ou na forma colocaria em risco a integridade estrutural da casa e poderia facilmente levar ao seu colapso.

Os epítopos altamente interligados em um vírus funcionam como feixes de suporte, conectando-se a muitas outras partes do vírus. Mutações em tais epítopos podem colocar em risco a capacidade do vírus de infectar, replicar, e, finalmente, sobreviver. Esses epítopos altamente interligados, Portanto, são frequentemente idênticos, ou quase idêntico, em diferentes variantes virais e até mesmo em vírus intimamente relacionados na mesma família, tornando-os um alvo ideal de vacina.

A equipe estudou os 311 epítopos identificados para descobrir que estavam presentes em grandes quantidades e com probabilidade de serem reconhecidos pela grande maioria dos sistemas imunológicos humanos. Eles acabaram com 53 epítopos, cada um dos quais representa um alvo potencial para uma vacina de células T amplamente protetora. Uma vez que os pacientes que se recuperaram da infecção por COVID-19 têm uma resposta de células T, a equipe pôde verificar seu trabalho verificando se seus epítopos eram os mesmos que provocaram uma resposta de células T em pacientes que se recuperaram de COVID-19. Metade dos pacientes COVID-19 recuperados estudados tinham respostas de células T a epítopos altamente interligados identificados pela equipe de pesquisa. Isso confirmou que os epítopos identificados eram capazes de induzir uma reação imunológica, tornando-os candidatos promissores para uso em vacinas.

"Uma vacina de células T que tem como alvo eficaz esses epítopos altamente interligados, "diz Rossin, que também é co-autor do estudo, "seria potencialmente capaz de fornecer proteção de longa duração contra múltiplas variantes do SARS-CoV-2, incluindo variantes futuras. "

Por esta hora, era fevereiro de 2021, mais de um ano após o início da pandemia, e novas variantes de preocupação estavam aparecendo em todo o mundo. Se as previsões da equipe sobre SARS-CoV-2 estivessem corretas, essas variantes de preocupações deveriam ter pouca ou nenhuma mutação nos epítopos altamente interligados que haviam identificado.

A equipe obteve sequências do recém-circulado B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 Gamma, e B.1.617.2 Variantes Delta SARS-CoV-2 preocupantes. Eles compararam essas sequências com o genoma SARS-CoV-2 original, verificação cruzada das mudanças genéticas em relação aos seus epítopos altamente interligados. Notavelmente, de todas as mutações que identificaram, apenas três mutações foram encontradas para afetar sequências de epítopos altamente interligadas, e nenhuma das mudanças afetou a capacidade desses epítopos de interagir com o sistema imunológico.

"Inicialmente, era tudo predição, "diz Gaiha, um investigador da Divisão de Gastroenterologia do MGH e autor sênior do estudo. "Mas quando comparamos nossas pontuações de rede com sequências das variantes de interesse e o composto de variantes circulantes, era como se a natureza estivesse confirmando nossas previsões. "

No mesmo período, Vacinas de mRNA estavam sendo implantadas e as respostas imunes a essas vacinas estavam sendo estudadas. Embora as vacinas induzam uma resposta de anticorpos forte e eficaz, O grupo de Gaiha determinou que tinham uma resposta de células T muito menor contra epítopos altamente interligados em comparação com pacientes que se recuperaram de infecções por COVID-19.

Embora as vacinas atuais forneçam forte proteção contra COVID-19, Gaiha explica, não está claro se eles continuarão a fornecer proteção igualmente forte à medida que mais e mais variantes de preocupação começam a circular. Este estudo, Contudo, mostra que pode ser possível desenvolver uma vacina de células T amplamente protetora que pode proteger contra as variantes de preocupação, como a variante Delta, e potencialmente até mesmo estender a proteção para futuras variantes do SARS-CoV-2 e coronavírus semelhantes que possam surgir.

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