Strukturstyrt T-cellevaksinedesign kan tilby bred beskyttelse av SARS-CoV-2-varianter

Gaurav Gaiha, MD, DPhil, medlem av Ragon Institute of MGH, MIT og Harvard, studerer HIV, et av de raskest muterende virusene som er kjent for menneskeheten. Men HIVs evne til å mutere er ikke unik blant RNA -virus - de fleste virus utvikler mutasjoner, eller endringer i deres genetiske kode, over tid. Hvis et virus er sykdomsfremkallende, den riktige mutasjonen kan tillate viruset å unnslippe immunresponsen ved å endre virusbitene som immunsystemet bruker for å gjenkjenne viruset som en trussel, stykker forskere kaller epitoper.

For å bekjempe HIVs høye mutasjonshastighet, Gaiha og Elizabeth Rossin, MD, PhD, en Retina -stipendiat ved Massachusetts Eye and Ear, medlem av generalgeneral Brigham, utviklet en tilnærming kjent som strukturbasert nettverksanalyse. Med dette, de kan identifisere virale stykker som er begrenset, eller begrenset, fra mutasjon. Endringer i mutasjonelt begrensede epitoper er sjeldne, ettersom de kan føre til at viruset mister evnen til å infisere og replikere, gjør det i hovedsak ikke i stand til å spre seg selv.

Da pandemien begynte, Gaiha anerkjente umiddelbart en mulighet til å anvende prinsippene for HIV-strukturbasert nettverksanalyse på SARS-CoV-2, viruset som forårsaker COVID-19. Han og teamet hans begrunnet at viruset sannsynligvis ville mutere, potensielt på måter som vil tillate det å unnslippe både naturlig og vaksineindusert immunitet. Ved å bruke denne tilnærmingen, teamet identifiserte mutasjonelt begrensede SARS-CoV-2 epitoper som kan gjenkjennes av immunceller kjent som T-celler. Disse epitopene kan deretter brukes i en vaksine for å trene T -celler, gir beskyttende immunitet. Nylig publisert i Celle , dette arbeidet fremhever muligheten for en T-cellevaksine som kan tilby bred beskyttelse mot nye og nye varianter av SARS-CoV-2 og andre SARS-lignende koronavirus.

Fra de tidligste stadiene av COVID-19-pandemien, teamet visste at det var viktig å forberede seg mot potensielle fremtidige mutasjoner. Andre laboratorier hadde allerede publisert proteinstrukturer (blåkopier) av omtrent 40% av SARS-CoV-2-viruset, og studier indikerte at pasienter med en robust T -cellerespons, spesielt et CD8+ T -cellersvar, var mer sannsynlig å overleve COVID-19 infeksjon.

Gaihas team visste at denne innsikten kunne kombineres med deres unike tilnærming:nettverksanalyseplattformen for å identifisere mutasjonelt begrensede epitoper og en analyse de nettopp hadde utviklet, en rapport som for tiden er i presse kl Cellerapporter , for å identifisere epitoper som var vellykket målrettet av CD8+ T-celler hos HIV-infiserte individer. Ved å bruke disse fremskrittene på SARS-CoV-2-viruset, de identifiserte 311 epitoper med høy nettverk i SARS-CoV-2 som sannsynligvis vil være både mutasjonelt begrenset og gjenkjent av CD8+ T-celler.

Disse sterkt nettverkede virale epitopene er koblet til mange andre virale deler, som sannsynligvis gir viruset en form for stabilitet. Derfor, det er usannsynlig at viruset tolererer strukturelle endringer i disse områdene med høy nettverk, gjør dem motstandsdyktige mot mutasjoner. "

Anusha Nathan, medisinstudent ved Harvard-MIT Health Sciences and Technology-programmet og medforfatter av studien

Du kan tenke på en virusstruktur som utformingen av et hus, forklarer Nathan. Husets stabilitet avhenger av noen få viktige elementer, som støttebjelker og et fundament, som kobles til og støtter resten av husets struktur. Det er derfor mulig å endre form eller størrelse på funksjoner som dører og vinduer uten å sette selve huset i fare. Endringer i strukturelle elementer, som støttebjelker, derimot, er langt mer risikofylt. I biologiske termer, disse støttebjelkene ville være mutasjonsmessig begrenset - eventuelle vesentlige endringer i størrelse eller form ville risikere husets strukturelle integritet og lett kunne føre til at det kollapser.

Sterkt nettverk av epitoper i en virusfunksjon som støttebjelker, tilkobling til mange andre deler av viruset. Mutasjoner i slike epitoper kan risikere virusets evne til å infisere, gjenskape, og til slutt overleve. Disse epitoper med høy nettverk, derfor, er ofte identiske, eller nesten identisk, på tvers av forskjellige virusvarianter og til og med på tvers av beslektede virus i samme familie, gjør dem til et ideelt vaksinemål.

Teamet studerte de identifiserte 311 epitopene for å finne hvilke som begge var tilstede i store mengder og som sannsynligvis vil bli gjenkjent av de aller fleste menneskelige immunsystemer. De endte opp med 53 epitoper, som hver representerer et potensielt mål for en bredt beskyttende T -cellevaksine. Siden pasienter som har kommet seg etter COVID-19-infeksjon har en T-cellerespons, teamet var i stand til å verifisere arbeidet sitt ved å se om epitopene deres var de samme som hadde provosert en T-cellers respons hos pasienter som hadde kommet seg etter COVID-19. Halvparten av de gjenopprettede COVID-19-pasientene som ble studert, hadde T-cellersvar på epitoper med høy nettverk identifisert av forskerteamet. Dette bekreftet at de identifiserte epitopene var i stand til å indusere en immunreaksjon, gjør dem til lovende kandidater for bruk i vaksiner.

"En T -cellevaksine som effektivt retter seg mot disse høyt nettverkede epitopene, "sier Rossin, som også er medforfatter av studien, "potensielt kunne gi langvarig beskyttelse mot flere varianter av SARS-CoV-2, inkludert fremtidige varianter. "

Innen dette tidspunkt, det var februar 2021, mer enn et år inn i pandemien, og nye varianter av bekymring dukket opp over hele verden. Hvis lagets spådommer om SARS-CoV-2 var riktige, disse varianter av bekymringer burde ha hatt liten eller ingen mutasjoner i de svært nettverksbaserte epitopene de hadde identifisert.

Teamet skaffet sekvenser fra den nylig sirkulerte B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 Gamma, og B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2 varianter av bekymring. De sammenlignet disse sekvensene med det originale SARS-CoV-2 genomet, kryssjekk de genetiske endringene mot deres høyt nettverkede epitoper. Bemerkelsesverdig, av alle mutasjonene de identifiserte, bare tre mutasjoner ble funnet å påvirke epitoper -sekvenser med høye nettverk, og ingen av endringene påvirket evnen til disse epitopene til å samhandle med immunsystemet.

"I utgangspunktet, det var alt spådom, "sier Gaiha, en etterforsker i MGH Division of Gastroenterology og seniorforfatter av studien. "Men da vi sammenlignet nettverkspoengene våre med sekvenser fra bekymringsvariantene og sammensetningen av varianter i sirkulasjon, det var som naturen bekreftet spådommene våre. "

I samme tidsperiode, mRNA -vaksiner ble distribuert og immunrespons på disse vaksinene ble studert. Mens vaksinene induserer en sterk og effektiv antistoffrespons, Gaihas gruppe bestemte at de hadde en mye mindre T-cellerespons mot epitoper med høyt nettverk sammenlignet med pasienter som hadde kommet seg etter COVID-19-infeksjoner.

Selv om dagens vaksiner gir sterk beskyttelse mot COVID-19, Gaiha forklarer, det er uklart om de vil fortsette å gi like sterk beskyttelse ettersom flere og flere varianter av bekymring begynner å sirkulere. Denne studien, derimot, viser at det kan være mulig å utvikle en bredt beskyttende T -cellevaksine som kan beskytte mot varianter av bekymring, for eksempel Delta -varianten, og potensielt til og med utvide beskyttelsen til fremtidige SARS-CoV-2-varianter og lignende koronavirus som kan dukke opp.

• Forskere fremhever metoder som er lett å ta i bruk for å forbedre utfallet for pasienter med gastroøsofageal kreft
• Tap av PTHrP -hormon kan forhindre metastaser,