Strukturgesteuertes T-Zell-Impfstoffdesign könnte einen breiten Schutz für SARS-CoV-2-Varianten bieten

Gaurav Gaiha, MD, DPhil, ein Mitglied des Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard, studiert HIV, einer der am schnellsten mutierenden Viren, die der Menschheit bekannt sind. Aber die Mutationsfähigkeit von HIV ist unter RNA-Viren nicht einzigartig – die meisten Viren entwickeln Mutationen, oder Veränderungen ihres genetischen Codes, im Laufe der Zeit. Wenn ein Virus krankheitserregend ist, die richtige Mutation kann es dem Virus ermöglichen, der Immunantwort zu entkommen, indem die Virusteile verändert werden, die das Immunsystem verwendet, um das Virus als Bedrohung zu erkennen, Stücke, die Wissenschaftler Epitope nennen.

Um die hohe Mutationsrate von HIV zu bekämpfen, Gaiha und Elizabeth Rossin, MD, Doktortitel, ein Retina Fellow am Massachusetts Eye and Ear, ein Mitglied von Mass General Brigham, einen Ansatz entwickelt, der als strukturbasierte Netzwerkanalyse bekannt ist. Mit diesem, sie können eingeschränkte virale Teile identifizieren, oder eingeschränkt, von Mutation. Veränderungen in mutationsbedingten Epitopen sind selten, da sie dazu führen können, dass das Virus seine Fähigkeit zur Infektion und Vermehrung verliert, im Wesentlichen unfähig, sich selbst zu vermehren.

Als die Pandemie begann, Gaiha erkannte sofort die Möglichkeit, die Prinzipien der strukturbasierten Netzwerkanalyse von HIV auf SARS-CoV-2 anzuwenden, das Virus, das COVID-19 verursacht. Er und sein Team argumentierten, dass das Virus wahrscheinlich mutieren würde. möglicherweise auf eine Weise, die es ihm ermöglichen würde, sowohl der natürlichen als auch der impfstoffinduzierten Immunität zu entkommen. Mit diesem Ansatz, Das Team identifizierte durch Mutation eingeschränkte SARS-CoV-2-Epitope, die von Immunzellen, den sogenannten T-Zellen, erkannt werden können. Diese Epitope könnten dann in einem Impfstoff verwendet werden, um T-Zellen zu trainieren. schützende Immunität bieten. Kürzlich veröffentlicht in Zelle , Diese Arbeit unterstreicht die Möglichkeit eines T-Zell-Impfstoffs, der einen breiten Schutz gegen neue und aufkommende Varianten von SARS-CoV-2 und anderen SARS-ähnlichen Coronaviren bieten könnte.

Von den frühesten Stadien der COVID-19-Pandemie an, Das Team wusste, dass es unbedingt erforderlich war, sich auf potenzielle zukünftige Mutationen vorzubereiten. Andere Labore hatten bereits die Proteinstrukturen (Blaupausen) von etwa 40% des SARS-CoV-2-Virus veröffentlicht. und Studien zeigten, dass Patienten mit einer robusten T-Zell-Antwort, insbesondere eine CD8+ T-Zellantwort, die Wahrscheinlichkeit, eine COVID-19-Infektion zu überleben.

Gaihas Team wusste, dass diese Erkenntnisse mit ihrem einzigartigen Ansatz kombiniert werden können:der Netzwerkanalyseplattform zur Identifizierung von durch Mutation eingeschränkten Epitopen und einem gerade entwickelten Assay. ein aktuell im Druck befindlicher Bericht unter Zellenberichte , um Epitope zu identifizieren, auf die CD8+ T-Zellen bei HIV-infizierten Personen erfolgreich abgezielt wurden. Wendet man diese Fortschritte auf das SARS-CoV-2-Virus an, Sie identifizierten 311 stark vernetzte Epitope in SARS-CoV-2, die wahrscheinlich sowohl durch Mutationen eingeschränkt sind als auch von CD8+ T-Zellen erkannt werden.

Diese stark vernetzten viralen Epitope sind mit vielen anderen viralen Teilen verbunden, was dem Virus wahrscheinlich eine Form von Stabilität verleiht. Deswegen, das Virus wird in diesen stark vernetzten Gebieten keine strukturellen Veränderungen tolerieren, macht sie resistent gegen Mutationen."

Anusha Nathan, Medizinstudent im Harvard-MIT Health Sciences and Technology Programm und Co-Erstautor der Studie

Sie können sich die Struktur eines Virus wie das Design eines Hauses vorstellen, erklärt Nathan. Die Stabilität eines Hauses hängt von einigen entscheidenden Elementen ab, wie Stützbalken und ein Fundament, die sich mit dem Rest der Hausstruktur verbinden und ihn unterstützen. So ist es möglich, die Form oder Größe von Elementen wie Türen und Fenstern zu verändern, ohne das Haus selbst zu gefährden. Änderungen an Strukturelementen, wie Stützbalken, jedoch, sind viel riskanter. In biologischer Hinsicht, diese Stützbalken wären durch Mutation eingeschränkt – jede signifikante Veränderung der Größe oder Form würde die strukturelle Integrität des Hauses gefährden und könnte leicht zum Einsturz führen.

Hochvernetzte Epitope in einem Virus fungieren als Stützbalken, Verbindung zu vielen anderen Teilen des Virus. Mutationen in solchen Epitopen können die Infektionsfähigkeit des Virus gefährden, replizieren, und letztendlich überleben. Diese hochvernetzten Epitope, deshalb, sind oft identisch, oder fast identisch, über verschiedene Virusvarianten und sogar über eng verwandte Viren derselben Familie hinweg, was sie zu einem idealen Impfziel macht.

Das Team untersuchte die identifizierten 311 Epitope, um herauszufinden, die beide in großen Mengen vorhanden waren und wahrscheinlich von der überwiegenden Mehrheit des menschlichen Immunsystems erkannt werden. Sie endeten mit 53 Epitopen, von denen jeder ein potentielles Ziel für einen breit schützenden T-Zell-Impfstoff darstellt. Da Patienten, die sich von einer COVID-19-Infektion erholt haben, eine T-Zell-Antwort haben, Das Team konnte seine Arbeit überprüfen, indem es sah, ob ihre Epitope dieselben waren, die bei Patienten, die sich von COVID-19 erholt hatten, eine T-Zell-Reaktion ausgelöst hatten. Die Hälfte der untersuchten genesenen COVID-19-Patienten hatte T-Zell-Antworten auf hochgradig vernetzte Epitope, die vom Forschungsteam identifiziert wurden. Dies bestätigte, dass die identifizierten Epitope in der Lage waren, eine Immunreaktion auszulösen, was sie zu vielversprechenden Kandidaten für den Einsatz in Impfstoffen macht.

„Ein T-Zell-Impfstoff, der diese hochvernetzten Epitope effektiv angreift, " sagt Rossin, der auch Co-Erstautor der Studie ist, „Möglicherweise in der Lage sein, einen lang anhaltenden Schutz gegen mehrere Varianten von SARS-CoV-2 zu bieten, einschließlich zukünftiger Varianten."

Zu diesem Zeitpunkt, es war Februar 2021, mehr als ein Jahr in der Pandemie, und neue Varianten der Besorgnis tauchten auf der ganzen Welt auf. Wenn die Vorhersagen des Teams zu SARS-CoV-2 richtig waren, diese Varianten von Bedenken sollten wenig bis gar keine Mutationen in den hochgradig vernetzten Epitopen aufweisen, die sie identifiziert hatten.

Das Team erhielt Sequenzen aus dem neu zirkulierenden B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 Gamma, und B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2-Varianten, die besorgniserregend sind. Sie verglichen diese Sequenzen mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Genom, die genetischen Veränderungen mit ihren stark vernetzten Epitopen zu vergleichen. Bemerkenswert, von allen Mutationen, die sie identifiziert haben, nur drei Mutationen betreffen hochgradig vernetzte Epitopsequenzen, und keine der Veränderungen beeinflusste die Fähigkeit dieser Epitope, mit dem Immunsystem zu interagieren.

"Anfänglich, Es war alles Vorhersage, " sagt Gaiha, ein Prüfarzt in der MGH-Abteilung für Gastroenterologie und leitender Autor der Studie. "Aber als wir unsere Netzwerk-Scores mit Sequenzen aus den besorgniserregenden Varianten und dem Verbund zirkulierender Varianten verglichen haben, Es war, als würde die Natur unsere Vorhersagen bestätigen."

Im gleichen Zeitraum, mRNA-Impfstoffe wurden eingesetzt und Immunantworten auf diese Impfstoffe wurden untersucht. Während die Impfstoffe eine starke und wirksame Antikörperantwort induzieren, Gaihas Gruppe stellte fest, dass sie im Vergleich zu Patienten, die sich von COVID-19-Infektionen erholt hatten, eine viel geringere T-Zell-Antwort gegen hoch vernetzte Epitope aufwiesen.

Während die aktuellen Impfstoffe einen starken Schutz vor COVID-19 bieten, Gaiha erklärt, Es ist unklar, ob sie weiterhin einen ebenso starken Schutz bieten werden, da immer mehr besorgniserregende Varianten im Umlauf sind. Diese Studie, jedoch, zeigt, dass es möglich sein könnte, einen breit schützenden T-Zell-Impfstoff zu entwickeln, der vor den besorgniserregenden Varianten schützen kann, wie die Delta-Variante, und möglicherweise sogar den Schutz auf zukünftige SARS-CoV-2-Varianten und ähnliche Coronaviren ausdehnen, die möglicherweise auftreten.

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