Il design del vaccino a cellule T guidato dalla struttura potrebbe offrire un'ampia protezione nelle varianti SARS-CoV-2

Gaurav Gaiha, dottore, DPhil, un membro dell'Istituto Ragon di MGH, MIT e Harvard, studia l'HIV, uno dei virus a più rapida mutazione conosciuti dall'umanità. Ma la capacità dell'HIV di mutare non è unica tra i virus a RNA:la maggior parte dei virus sviluppa mutazioni, o cambiamenti nel loro codice genetico, col tempo. Se un virus causa malattie, la giusta mutazione può consentire al virus di sfuggire alla risposta immunitaria modificando i pezzi virali che il sistema immunitario utilizza per riconoscere il virus come una minaccia, pezzi che gli scienziati chiamano epitopi.

Per combattere l'alto tasso di mutazione dell'HIV, Gaiha ed Elizabeth Rossin, dottore, dottorato di ricerca, un Retina Fellow al Massachusetts Eye and Ear, un membro del Mass General Brigham, sviluppato un approccio noto come analisi di rete basata sulla struttura. Con questo, possono identificare i pezzi virali che sono vincolati, o limitato, da mutazione. I cambiamenti negli epitopi vincolati mutazionalmente sono rari, poiché possono far perdere al virus la sua capacità di infettare e replicarsi, essenzialmente rendendolo incapace di propagarsi.

Quando è iniziata la pandemia, Gaiha ha immediatamente riconosciuto l'opportunità di applicare i principi dell'analisi della rete basata sulla struttura dell'HIV a SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19. Lui e il suo team hanno pensato che il virus sarebbe probabilmente mutato, potenzialmente in modi che gli consentirebbero di sfuggire sia all'immunità naturale che a quella indotta dal vaccino. Utilizzando questo approccio, il team ha identificato epitopi SARS-CoV-2 vincolati alla mutazione che possono essere riconosciuti dalle cellule immunitarie note come cellule T. Questi epitopi potrebbero quindi essere utilizzati in un vaccino per addestrare le cellule T, fornendo immunità protettiva. Pubblicato di recente in Cellula , questo lavoro evidenzia la possibilità di un vaccino a cellule T che potrebbe offrire un'ampia protezione contro varianti nuove ed emergenti di SARS-CoV-2 e altri coronavirus simili alla SARS.

Fin dalle prime fasi della pandemia di COVID-19, il team sapeva che era imperativo prepararsi contro potenziali mutazioni future. Altri laboratori avevano già pubblicato le strutture proteiche (progetti) di circa il 40% del virus SARS-CoV-2, e gli studi hanno indicato che i pazienti con una robusta risposta delle cellule T, in particolare una risposta delle cellule T CD8+, avevano maggiori probabilità di sopravvivere all'infezione da COVID-19.

Il team di Gaiha sapeva che queste intuizioni potevano essere combinate con il loro approccio unico:la piattaforma di analisi di rete per identificare epitopi vincolati a mutazioni e un test che avevano appena sviluppato, un rapporto su cui è attualmente in corso di stampa presso Rapporti di cella , per identificare gli epitopi che sono stati presi di mira con successo dalle cellule T CD8+ in individui con infezione da HIV. Applicando questi progressi al virus SARS-CoV-2, hanno identificato 311 epitopi altamente interconnessi in SARS-CoV-2 che potrebbero essere sia vincolati dalla mutazione che riconosciuti dalle cellule T CD8+.

Questi epitopi virali altamente collegati in rete sono collegati a molte altre parti virali, che probabilmente fornisce una forma di stabilità al virus. Perciò, è improbabile che il virus tolleri eventuali cambiamenti strutturali in queste aree altamente collegate in rete, rendendoli resistenti alle mutazioni."

Anusha Nathan, studente di medicina nel programma Health Sciences and Technology di Harvard-MIT e co-primo autore dello studio

Puoi pensare alla struttura di un virus come al design di una casa, spiega Nathan. La stabilità di una casa dipende da pochi elementi vitali, come travi di sostegno e fondazione, che si collegano e supportano il resto della struttura della casa. È quindi possibile modificare la forma o le dimensioni di elementi come porte e finestre senza mettere in pericolo la casa stessa. Modifiche agli elementi strutturali, come travi di sostegno, però, sono molto più rischiosi. In termini biologici, queste travi di supporto sarebbero vincolate in modo mutazionale:qualsiasi cambiamento significativo di dimensioni o forma metterebbe a rischio l'integrità strutturale della casa e potrebbe facilmente portare al suo crollo.

Epitopi altamente interconnessi in una funzione di virus come travi di supporto, collegamento a molte altre parti del virus. Le mutazioni in tali epitopi possono mettere a rischio la capacità del virus di infettare, replicare, e alla fine sopravvivere. Questi epitopi altamente interconnessi, perciò, sono spesso identici, o quasi identico, tra diverse varianti virali e anche tra virus strettamente correlati nella stessa famiglia, rendendoli un bersaglio ideale per i vaccini.

Il team ha studiato i 311 epitopi identificati per scoprire che erano entrambi presenti in grandi quantità e che potevano essere riconosciuti dalla stragrande maggioranza dei sistemi immunitari umani. Sono finiti con 53 epitopi, ognuno dei quali rappresenta un potenziale bersaglio per un vaccino a cellule T ampiamente protettivo. Poiché i pazienti che si sono ripresi dall'infezione da COVID-19 hanno una risposta delle cellule T, il team è stato in grado di verificare il loro lavoro vedendo se i loro epitopi erano gli stessi che avevano provocato una risposta delle cellule T in pazienti che si erano ripresi da COVID-19. La metà dei pazienti guariti da COVID-19 studiati aveva risposte delle cellule T a epitopi altamente collegati in rete identificati dal team di ricerca. Ciò ha confermato che gli epitopi identificati erano in grado di indurre una reazione immunitaria, rendendoli candidati promettenti per l'uso nei vaccini.

"Un vaccino a cellule T che si rivolge efficacemente a questi epitopi altamente interconnessi, "dice Rossino, che è anche co-primo autore dello studio, "sarebbe potenzialmente in grado di fornire una protezione di lunga durata contro più varianti di SARS-CoV-2, comprese le varianti future."

Ormai, era febbraio 2021, a più di un anno dall'inizio della pandemia, e nuove varianti di preoccupazione si stavano manifestando in tutto il mondo. Se le previsioni del team su SARS-CoV-2 fossero corrette, queste varianti di preoccupazioni avrebbero dovuto avere poche o nessuna mutazione negli epitopi altamente interconnessi che avevano identificato.

Il team ha ottenuto sequenze dal nuovo B.1.1.7 Alpha circolante, B.1.351 Beta, P1 Gamma, e B.1.617.2 varianti Delta SARS-CoV-2 preoccupanti. Hanno confrontato queste sequenze con il genoma SARS-CoV-2 originale, incrociando i cambiamenti genetici con i loro epitopi altamente collegati in rete. Sorprendentemente, di tutte le mutazioni che hanno identificato, solo tre mutazioni sono state trovate per influenzare le sequenze di epitopi altamente interconnesse, e nessuno dei cambiamenti ha influenzato la capacità di questi epitopi di interagire con il sistema immunitario.

"Inizialmente, era tutta previsione, "dice Gaiha, un ricercatore nella Divisione di Gastroenterologia MGH e autore senior dello studio. "Ma quando abbiamo confrontato i nostri punteggi di rete con le sequenze delle varianti di interesse e il composto delle varianti circolanti, era come se la natura stesse confermando le nostre previsioni".

Nello stesso periodo, I vaccini mRNA venivano distribuiti e le risposte immunitarie a quei vaccini venivano studiate. Mentre i vaccini inducono una risposta anticorpale forte ed efficace, Il gruppo di Gaiha ha determinato di avere una risposta delle cellule T molto più piccola contro epitopi altamente collegati in rete rispetto ai pazienti che si erano ripresi dalle infezioni da COVID-19.

Mentre gli attuali vaccini forniscono una forte protezione contro il COVID-19, Gaiha spiega, non è chiaro se continueranno a fornire una protezione altrettanto forte poiché sempre più varianti di preoccupazione iniziano a circolare. Questo studio, però, mostra che potrebbe essere possibile sviluppare un vaccino a cellule T ampiamente protettivo in grado di proteggere contro le varianti di interesse, come la variante Delta, e potenzialmente anche estendere la protezione alle future varianti di SARS-CoV-2 e coronavirus simili che potrebbero emergere.

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