Para combatir la alta tasa de mutación del VIH, Gaiha y Elizabeth Rossin, MARYLAND, Doctor, un miembro de Retina en Massachusetts Eye and Ear, miembro del Mass General Brigham, desarrolló un enfoque conocido como análisis de redes basado en estructuras. Con este, pueden identificar piezas virales que están restringidas, o restringido, de mutación. Los cambios en los epítopos mutacionalmente restringidos son raros, ya que pueden hacer que el virus pierda su capacidad de infectar y replicarse, esencialmente haciéndolo incapaz de propagarse.
Cuando comenzó la pandemia, Gaiha reconoció de inmediato la oportunidad de aplicar los principios del análisis de redes basado en la estructura del VIH al SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19. Él y su equipo razonaron que el virus probablemente mutaría, potencialmente de maneras que le permitirían escapar de la inmunidad tanto natural como inducida por vacunas. Usando este enfoque, El equipo identificó epítopos de SARS-CoV-2 con restricciones mutacionales que pueden ser reconocidos por células inmunes conocidas como células T. Estos epítopos podrían usarse en una vacuna para entrenar a las células T, proporcionando inmunidad protectora. Publicado recientemente en Celda , Este trabajo destaca la posibilidad de una vacuna de células T que podría ofrecer una amplia protección contra variantes nuevas y emergentes del SARS-CoV-2 y otros coronavirus similares al SARS.
Desde las primeras etapas de la pandemia COVID-19, el equipo sabía que era imperativo prepararse contra posibles mutaciones futuras. Otros laboratorios ya habían publicado las estructuras de proteínas (planos) de aproximadamente el 40% del virus SARS-CoV-2, y los estudios indicaron que los pacientes con una respuesta robusta de células T, específicamente una respuesta de células T CD8 +, tenían más probabilidades de sobrevivir a la infección por COVID-19.
El equipo de Gaiha sabía que estos conocimientos podrían combinarse con su enfoque único:la plataforma de análisis de red para identificar epítopos restringidos por mutaciones y un ensayo que acababan de desarrollar, un informe sobre el que se encuentra actualmente en prensa en Informes de celda , para identificar los epítopos que fueron dirigidos con éxito por las células T CD8 + en individuos infectados por el VIH. Aplicando estos avances al virus SARS-CoV-2, identificaron 311 epítopos altamente interconectados en el SARS-CoV-2 que probablemente estaban restringidos por mutaciones y reconocidos por las células T CD8 +.
Estos epítopos virales altamente interconectados están conectados a muchas otras partes virales, lo que probablemente proporciona una forma de estabilidad al virus. Por lo tanto, Es poco probable que el virus tolere cambios estructurales en estas áreas altamente interconectadas. haciéndolos resistentes a las mutaciones ".
Anusha Nathan, estudiante de medicina en el programa de Ciencias y Tecnología de la Salud de Harvard-MIT y coautor del estudio
Puede pensar en la estructura de un virus como el diseño de una casa, explica Nathan. La estabilidad de una casa depende de algunos elementos vitales, como vigas de apoyo y cimientos, que conectan y sostienen el resto de la estructura de la casa. Por lo tanto, es posible cambiar la forma o el tamaño de elementos como puertas y ventanas sin poner en peligro la casa. Cambios en elementos estructurales, como vigas de soporte, sin embargo, son mucho más riesgosos. En términos biológicos, estas vigas de soporte estarían restringidas por mutaciones:cualquier cambio significativo en el tamaño o la forma pondría en riesgo la integridad estructural de la casa y podría conducir fácilmente a su colapso.
Los epítopos altamente interconectados en un virus funcionan como vigas de soporte, conectando con muchas otras partes del virus. Las mutaciones en tales epítopos pueden poner en riesgo la capacidad del virus para infectar, reproducir exactamente, y finalmente sobrevivir. Estos epítopos altamente interconectados, por lo tanto, a menudo son idénticos, o casi idéntico, a través de diferentes variantes virales e incluso a través de virus estrechamente relacionados en la misma familia, convirtiéndolos en un objetivo ideal para las vacunas.
El equipo estudió los 311 epítopos identificados para encontrar cuáles estaban presentes en grandes cantidades y probablemente serían reconocidos por la gran mayoría de los sistemas inmunológicos humanos. Terminaron con 53 epítopos, cada uno de los cuales representa un objetivo potencial para una vacuna de células T ampliamente protectora. Dado que los pacientes que se han recuperado de la infección por COVID-19 tienen una respuesta de células T, el equipo pudo verificar su trabajo al ver si sus epítopos eran los mismos que habían provocado una respuesta de células T en pacientes que se habían recuperado de COVID-19. La mitad de los pacientes con COVID-19 recuperados estudiados tenían respuestas de células T a epítopos altamente interconectados identificados por el equipo de investigación. Esto confirmó que los epítopos identificados eran capaces de inducir una reacción inmune, haciéndolos candidatos prometedores para su uso en vacunas.
"Una vacuna de células T que se dirige eficazmente a estos epítopos altamente interconectados, "dice Rossin, quien también es coautor del estudio, "potencialmente podría proporcionar una protección duradera contra múltiples variantes del SARS-CoV-2, incluidas las variantes futuras ".
En este momento, era febrero de 2021, más de un año después de la pandemia, y aparecían nuevas variantes de preocupación en todo el mundo. Si las predicciones del equipo sobre el SARS-CoV-2 fueran correctas, estas variantes de preocupaciones deberían haber tenido pocas o ninguna mutación en los epítopos altamente interconectados que habían identificado.
El equipo obtuvo secuencias del Alfa B.1.1.7 recién circulante, B.1.351 Beta, P1 Gamma, y B.1.617.2 Variantes preocupantes del Delta SARS-CoV-2. Compararon estas secuencias con el genoma original del SARS-CoV-2, cotejar los cambios genéticos con sus epítopos altamente interconectados. Notablemente, de todas las mutaciones que identificaron, Se encontró que solo tres mutaciones afectan las secuencias de epítopos altamente interconectados, y ninguno de los cambios afectó la capacidad de estos epítopos para interactuar con el sistema inmunológico.
"Inicialmente, todo fue predicción, "dice Gaiha, investigador de la División de Gastroenterología del MGH y autor principal del estudio. "Pero cuando comparamos las puntuaciones de nuestra red con secuencias de las variantes de interés y la combinación de variantes circulantes, era como si la naturaleza estuviera confirmando nuestras predicciones ".
En el mismo período de tiempo, Se estaban desplegando vacunas de ARNm y se estaban estudiando las respuestas inmunitarias a esas vacunas. Si bien las vacunas inducen una respuesta de anticuerpos fuerte y eficaz, El grupo de Gaiha determinó que tenían una respuesta de células T mucho más pequeña contra epítopos altamente interconectados en comparación con los pacientes que se habían recuperado de las infecciones por COVID-19.
Si bien las vacunas actuales brindan una fuerte protección contra COVID-19, Gaiha explica, No está claro si continuarán brindando una protección igualmente fuerte a medida que comiencen a circular más y más variantes de preocupación. Este estudio, sin embargo, muestra que puede ser posible desarrollar una vacuna de células T ampliamente protectora que pueda proteger contra las variantes de interés, como la variante Delta, y potencialmente incluso extender la protección a futuras variantes del SARS-CoV-2 y coronavirus similares que puedan surgir.
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