Struktur-guidéiert T Zell Impfstoff Design kéint breede Schutz SARS-CoV-2 Varianten ubidden

Gaurav Gaiha, MD, DPhil, e Member vum Ragon Institute of MGH, MIT an Harvard, studéiert HIV, ee vun de séierst mutéierende Virussen, déi d'Mënschheet bekannt ass. Awer d'HIV Fäegkeet fir ze mutéieren ass net eenzegaarteg ënner RNA Virussen - déi meescht Virussen entwéckelen Mutatiounen, oder Ännerungen an hirem genetesche Code, iwwert d'Joren. Wann e Virus Krankheet verursaacht, déi richteg Mutatioun kann de Virus erlaben d'Immunantwort z'entkommen andeems se viral Stécker ännert, déi den Immunsystem benotzt fir de Virus als Bedroung ze erkennen, Stécker Wëssenschaftler nennen Epitopen.

Fir den héijen Taux vun der Mutatioun géint HIV ze bekämpfen, Gaiha an Elizabeth Rossin, MD, Dokteraarbecht, e Retina Fellow bei Massachusetts Eye and Ear, Member vun der Mass General Brigham, entwéckelt eng Approche bekannt als strukturbaséierter Netzanalyse. Mat dësem, si kënne viral Stécker identifizéieren déi ageschränkt sinn, oder limitéiert, vun der Mutatioun. Ännerungen a mutational beschränkt Epitopen si rar, well se kënne verursaache datt de Virus seng Fäegkeet verléiert ze infizéieren an ze replizéieren, wesentlech mécht et net fäeg sech selwer ze propagéieren.

Wéi d'Pandemie ugefaang huet, De Gaiha huet direkt eng Geleeënheet erkannt fir d'Prinzipien vun der HIV Strukturbaséierter Netzanalyse op SARS-CoV-2 anzesetzen, de Virus deen den COVID-19 verursaacht. Hien a seng Equipe hunn dofir geduecht datt de Virus méiglecherweis mutéiere géif, potenziell op Weeër déi et erlaben et souwuel natierlech wéi och vun der Impfstoffinduzéierter Immunitéit ze entkommen. Benotzt dës Approche, d'Team identifizéiert mutational limitéiert SARS-CoV-2 Epitopen, déi vun Immunzellen erkannt kënne ginn, bekannt als T Zellen. Dës Epitopen kéinte dann an enger Impfung benotzt ginn fir T Zellen ze trainéieren, bitt Schutzimmunitéit. Kuerzem verëffentlecht am Zell , dës Aarbecht beliicht d'Méiglechkeet vun enger T Zell Impfung déi e breede Schutz bitt géint nei an opkomend Varianten vu SARS-CoV-2 an aner SARS-ähnlechen Coronavirussen.

Vun de fréie Stadien vun der COVID-19 Pandemie, d'Team wousst datt et onbedéngt war virzebereeden géint potenziell zukünfteg Mutatiounen. Aner Laboe hate scho d'Proteinstrukturen (Blueprints) vu ronn 40% vum SARS-CoV-2 Virus verëffentlecht, a Studien hunn uginn datt Patienten mat enger robuste T Zell Äntwert, speziell eng CD8+ T Zell Äntwert, ware méi wahrscheinlech d'COVID-19 Infektioun ze iwwerliewen.

Dem Gaiha säin Team wousst datt dës Abléck mat hirer eenzegaarteger Approche kombinéiert kënne ginn:d'Netzanalyseplattform fir mutational limitéiert Epitopen z'identifizéieren an en Assay deen se just entwéckelt hunn, e Bericht iwwer deen de Moment an der Press ass Zellberichter , fir Epitopen z'identifizéieren déi erfollegräich geziilt waren vun CD8+ T Zellen bei HIV-infizéierten Individuen. Dës Fortschrëtter op de SARS-CoV-2 Virus uwenden, si identifizéieren 311 héich vernetzte Epitopen an der SARS-CoV-2 wahrscheinlech mutational ageschränkt an unerkannt vun CD8+ T Zellen.

Dës héich vernetzte virale Epitopen si mat villen anere viralen Deeler verbonnen, déi méiglecherweis eng Form vu Stabilitéit dem Virus bitt. Dofir, de Virus ass onwahrscheinlech keng strukturell Ännerungen an dësen héich vernetzte Gebidder ze toleréieren, maachen se resistent géint Mutatiounen. "

Anusha Nathan, medizinesche Student am Harvard-MIT Gesondheetswëssenschaften an Technologie Programm a Co-Éischt Auteur vun der Studie

Dir kënnt un eng Virusstruktur denken wéi den Design vun engem Haus, erkläert den Nathan. D'Stabilitéit vun engem Haus hänkt vun e puer vital Elementer of, wéi Supportbalken an eng Fondatioun, déi de Rescht vun der Hausstruktur verbannen an ënnerstëtzen. Et ass dofir méiglech d'Form oder d'Gréisst vun Features wéi Dieren a Fënsteren z'änneren ouni d'Haus selwer a Gefor ze bréngen. Ännerungen an strukturellen Elementer, wéi Ënnerstëtzungstrahlen, awer, si vill méi riskant. Am biologesche Begrëffer, dës Supportbalken wieren mutational ageschränkt - all bedeitend Ännerunge fir d'Gréisst oder d'Form riskéieren d'strukturell Integritéit vum Haus a kéinte ganz einfach zu sengem Zesummebroch féieren.

Héich vernetzte Epitopen an enger Virusfunktioun als Supportbalken, Verbindung mat villen aneren Deeler vum Virus. Mutatiounen an sou Epitopen kënnen dem Virus seng Fäegkeet infizéieren, replikéieren, a schlussendlech iwwerliewen. Dës héich vernetzte Epitopen, dofir, sinn dacks identesch, oder bal identesch, iwwer verschidde viral Varianten a souguer iwwer enk verbonne Virussen an der selwechter Famill, maachen se en idealt Impfstoffziel.

D'Team huet déi identifizéiert 311 Epitopen studéiert fir ze fannen déi béid a grousse Quantitéite präsent waren a wahrscheinlech vun der grousser Majoritéit vu mënschlechen Immunsystem unerkannt ginn. Si hunn op 53 Epitopen opgehalen, jidderee vun hinnen representéiert e potenziell Zil fir eng breet schützend T Zell Impfung. Well Patienten, déi sech vun der COVID-19 Infektioun erholl hunn, eng T Zell Äntwert hunn, d'Team konnt hir Aarbecht verifizéieren andeems se kucken ob hir Epitopen d'selwecht waren wéi déi, déi eng T Zell Äntwert bei Patienten provozéiert haten, déi sech vum COVID-19 erholl haten. D'Halschent vun den erhollenen COVID-19 Patienten studéiert haten T Zell Äntwerte op héich vernetzte Epitopen identifizéiert vum Fuerschungsteam. Dëst bestätegt datt déi identifizéiert Epitopen fäeg waren eng Immunreaktioun ze induzéieren, maachen se villverspriechend Kandidaten fir an Impfungen ze benotzen.

"Eng T Zell Impfung déi effektiv op dës héich vernetzte Epitopen zielt, "seet de Rossin, deen och e Co-Éischt Auteur vun der Studie ass, "kéint potenziell laangfristeg Schutz géint verschidde Variante vu SARS-CoV-2 ubidden, abegraff zukünfteg Varianten. "

Zu dëser Zäit, et war de Februar 2021, méi wéi ee Joer an der Pandemie, an nei Variante vu Suerge ware weltwäit ze gesinn. Wann d'Teams Prognosen iwwer SARS-CoV-2 richteg waren, dës Variante vu Bedenke solle wéineg bis keng Mutatiounen an den héich vernetzten Epitopen haten, déi se identifizéiert haten.

D'Team krut Sequenzen aus dem nei zirkuléierende B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 Gamma, a B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2 Varianten vu Suerg. Si vergläichen dës Sequenzen mam originelle SARS-CoV-2 Genom, Kräizkontrolléiere vun de genetesche Verännerunge géint hir héich vernetzte Epitopen. Bemierkenswäert, vun all de Mutatiounen déi se identifizéiert hunn, nëmmen dräi Mutatiounen goufen fonnt fir héich vernetzte Epitopen Sequenzen ze beaflossen, a keng vun den Ännerungen beaflosst d'Fäegkeet vun dësen Epitopen fir mam Immunsystem ze interagéieren.

"Ufank, et war alles Prognose, "seet de Gaiha, en Enquêteur an der MGH Divisioun vun der Gastroenterologie a Senior Autor vun der Studie. "Awer wa mir eisen Netzwierk Scores mat Sequenzen aus de Suergevarianten an de Komposit vun zirkuléierende Varianten vergläichen, et war wéi d'Natur eis Prognosen bestätegt. "

An der selwechter Zäit, mRNA Impfungen goufen ofgesat an d'Immunreaktiounen op dës Impfungen goufen studéiert. Wärend d'Impfungen eng staark an effektiv Antikörperreaktioun induzéieren, Dem Gaiha seng Grupp huet festgestallt datt si eng vill méi kleng T Zell Äntwert géint héich vernetzte Epitopen haten am Verglach mat Patienten déi sech vun COVID-19 Infektiounen erholl haten.

Wärend déi aktuell Impfungen e staarke Schutz géint COVID-19 ubidden, De Gaiha erkläert, et ass onkloer ob se weider e gläich staarke Schutz ginn, well ëmmer méi Varianten u Suerge fänken zirkuléieren. Dës Etude, awer, weist datt et méiglech ass eng breet schützend T Zell Impfung z'entwéckelen déi sech géint d'Variante vu Suerge schützt, wéi d'Delta Variant, a potenziell souguer de Schutz op zukünfteg SARS-CoV-2 Varianten an ähnleche Coronavirussen ausdehnen, déi entstoe kënnen.

• Fuerscher beliichten liicht adoptéierbar Methoden fir d'Resultater fir Patienten mat gastroesophageal Kriibs ze verbesseren
• Verloscht vum PTHrP Hormon kann Metastasen verhënneren,