Strukturstyret T-cellevaccinedesign kunne tilbyde bred beskyttelse af SARS-CoV-2-varianter

Gaurav Gaiha, MD, DPhil, medlem af Ragon Institute of MGH, MIT og Harvard, studerer hiv, en af ​​de hurtigst muterende vira kendt for menneskeheden. Men hiv's evne til at mutere er ikke unik blandt RNA -vira - de fleste vira udvikler mutationer, eller ændringer i deres genetiske kode over tid. Hvis en virus er sygdomsfremkaldende, den rigtige mutation kan tillade, at virussen undslipper immunresponset ved at ændre de virale stykker, immunsystemet bruger til at genkende virussen som en trussel, stykker forskere kalder epitoper.

For at bekæmpe hiv's høje mutationsrate, Gaiha og Elizabeth Rossin, MD, Ph.d., en Retina Fellow ved Massachusetts Eye and Ear, medlem af generalmajor Brigham, udviklet en tilgang kendt som strukturbaseret netværksanalyse. Med dette, de kan identificere virale stykker, der er begrænset, eller begrænset, fra mutation. Ændringer i mutationsmæssigt begrænsede epitoper er sjældne, da de kan få virus til at miste sin evne til at inficere og replikere, hovedsagelig gør det ude af stand til at sprede sig selv.

Da pandemien begyndte, Gaiha anerkendte straks en mulighed for at anvende principperne for hiv-strukturbaseret netværksanalyse på SARS-CoV-2, den virus, der forårsager COVID-19. Han og hans team begrundede, at virussen sandsynligvis ville mutere, muligvis på måder, der gør det muligt at slippe for både naturlig og vaccineinduceret immunitet. Ved hjælp af denne tilgang, teamet identificerede mutationsmæssigt begrænsede SARS-CoV-2 epitoper, der kan genkendes af immunceller kendt som T-celler. Disse epitoper kunne derefter bruges i en vaccine til at træne T -celler, giver beskyttende immunitet. For nylig udgivet i Celle , dette arbejde fremhæver muligheden for en T-cellevaccine, der kan tilbyde bred beskyttelse mod nye og nye varianter af SARS-CoV-2 og andre SARS-lignende coronavirus.

Fra de tidligste stadier af COVID-19-pandemien, holdet vidste, at det var bydende nødvendigt at forberede sig mod potentielle fremtidige mutationer. Andre laboratorier havde allerede offentliggjort proteinstrukturer (blueprints) for cirka 40% af SARS-CoV-2-virussen, og undersøgelser viste, at patienter med et robust T -cellersvar, specifikt et CD8+ T -cellersvar, var mere tilbøjelige til at overleve COVID-19 infektion.

Gaihas team vidste, at denne indsigt kunne kombineres med deres unikke tilgang:netværksanalyseplatformen til at identificere mutationsmæssigt begrænsede epitoper og en analyse, de lige havde udviklet, en rapport, som i øjeblikket er i pressen kl Cellerapporter , at identificere epitoper, der med succes blev målrettet af CD8+ T-celler i HIV-inficerede personer. Anvendelse af disse fremskridt til SARS-CoV-2-virus, de identificerede 311 stærkt netværkede epitoper i SARS-CoV-2, der sandsynligvis vil være både mutationsmæssigt begrænset og genkendt af CD8+ T-celler.

Disse stærkt netværkede virale epitoper er forbundet med mange andre virale dele, hvilket sandsynligvis giver virussen en form for stabilitet. Derfor, det er usandsynligt, at virussen vil tolerere nogen strukturelle ændringer i disse meget netværksområder, gør dem resistente over for mutationer. "

Anusha Nathan, medicinstuderende i Harvard-MIT Health Sciences and Technology-programmet og medforfatter af undersøgelsen

Du kan tænke på en viruss struktur som design af et hus, forklarer Nathan. Husets stabilitet afhænger af et par vitale elementer, som støttebjælker og et fundament, som forbinder til og understøtter resten af ​​husets struktur. Det er derfor muligt at ændre form eller størrelse på funktioner som døre og vinduer uden at bringe selve huset i fare. Ændringer i strukturelle elementer, som støttebjælker, imidlertid, er langt mere risikofyldte. I biologiske termer, disse støttebjælker ville være mutationsmæssigt begrænset - enhver væsentlig ændring i størrelse eller form ville risikere husets strukturelle integritet og let kunne føre til dets kollaps.

Meget netværksbaserede epitoper i en virus fungerer som støttebjælker, forbindelse til mange andre dele af virussen. Mutationer i sådanne epitoper kan risikere virusets evne til at inficere, replikere, og i sidste ende overleve. Disse stærkt netværkede epitoper, derfor, er ofte identiske, eller næsten identisk, på tværs af forskellige virale varianter og endda på tværs af nært beslægtede vira i samme familie, gør dem til et ideelt vaccinemål.

Holdet undersøgte de identificerede 311 epitoper for at finde, som begge var til stede i store mængder og sandsynligvis ville blive genkendt af langt de fleste menneskelige immunsystemer. De endte med 53 epitoper, som hver repræsenterer et potentielt mål for en bredt beskyttende T -cellevaccine. Da patienter, der er kommet sig efter COVID-19-infektion, har et T-cellersvar, teamet var i stand til at verificere deres arbejde ved at se, om deres epitoper var de samme som dem, der havde fremkaldt en T-cellers respons hos patienter, der var kommet sig efter COVID-19. Halvdelen af ​​de undersøgte genoprettede COVID-19-patienter havde T-cellersvar på epitoper med meget netværk, der blev identificeret af forskergruppen. Dette bekræftede, at de identificerede epitoper var i stand til at fremkalde en immunreaktion, gør dem til lovende kandidater til brug i vacciner.

"En T -cellevaccine, der effektivt retter sig mod disse stærkt netværkede epitoper, "siger Rossin, som også er medforfatter til undersøgelsen, "potentielt ville kunne levere langvarig beskyttelse mod flere varianter af SARS-CoV-2, herunder fremtidige varianter. "

På dette tidspunkt, det var februar 2021, mere end et år inde i pandemien, og nye varianter af bekymring dukkede op over hele kloden. Hvis holdets forudsigelser om SARS-CoV-2 var korrekte, disse varianter af bekymringer skulle have haft ringe eller ingen mutationer i de stærkt netværkede epitoper, de havde identificeret.

Teamet opnåede sekvenser fra den nyligt cirkulerende B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 Gamma, og B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2 varianter af bekymring. De sammenlignede disse sekvenser med det originale SARS-CoV-2 genom, krydskontrol af de genetiske ændringer mod deres stærkt netværkede epitoper. Bemærkelsesværdigt, af alle de mutationer, de identificerede, kun tre mutationer viste sig at påvirke meget netværksbaserede epitopesekvenser, og ingen af ​​ændringerne påvirkede disse epitopers evne til at interagere med immunsystemet.

"I første omgang, det var alt forudsigelse, "siger Gaiha, en efterforsker i MGH Division of Gastroenterology og seniorforfatter af undersøgelsen. "Men da vi sammenlignede vores netværksscores med sekvenser fra bekymringsvarianterne og sammensætningen af ​​cirkulerende varianter, det var som om naturen bekræftede vores forudsigelser. "

I samme tidsrum, mRNA -vacciner blev implementeret, og immunresponser på disse vacciner blev undersøgt. Mens vaccinerne fremkalder et stærkt og effektivt antistofrespons, Gaihas gruppe fastslog, at de havde et meget mindre T-cellerespons mod stærkt netværkede epitoper sammenlignet med patienter, der var kommet sig efter COVID-19-infektioner.

Mens de nuværende vacciner yder en stærk beskyttelse mod COVID-19, Gaiha forklarer, det er uklart, om de fortsat vil give lige så stærk beskyttelse, da flere og flere varianter af bekymring begynder at cirkulere. Dette studie, imidlertid, viser, at det kan være muligt at udvikle en bredt beskyttende T -cellevaccine, der kan beskytte mod de bekymringsvarianter, såsom Delta -varianten, og muligvis endda udvide beskyttelsen til fremtidige SARS-CoV-2-varianter og lignende coronavirus, der kan dukke op.

• Forskere fremhæver let anvendelige metoder til at forbedre resultaterne for patienter med kræft i spiserøret
• Tab af PTHrP -hormon kan forhindre metastaser,