Štruktúrne vedený dizajn vakcíny T lymfocytov by mohol ponúknuť varianty SARS-CoV-2 so širokou ochranou

Gaurav Gaiha, MD, DPhil, člen Ragonovho inštitútu MGH, MIT a Harvard, študuje HIV, jeden z najrýchlejšie mutujúcich vírusov známy ľudstvu. Schopnosť HIV mutovať nie je medzi RNA vírusmi jedinečná - väčšina vírusov vyvíja mutácie, alebo zmeny v ich genetickom kóde, časom. Ak je vírus spôsobujúci chorobu, správna mutácia môže umožniť vírusu uniknúť imunitnej reakcii zmenou častí vírusu, ktoré imunitný systém používa na rozpoznanie vírusu ako hrozby, vedci nazývajú epitopy.

Na boj proti vysokej miere mutácií HIV Gaiha a Elizabeth Rossin, MD, PhD., pracovník sietnice oka a ucha v Massachusetts, člen generálneho omša Brighama, vyvinul prístup známy ako sieťová analýza založená na štruktúre. S tým, môžu identifikovať vírusové kusy, ktoré sú obmedzené, alebo obmedzené, z mutácie. Zmeny v mutačne obmedzených epitopoch sú zriedkavé, pretože môžu spôsobiť, že vírus stratí svoju schopnosť infikovať a replikovať sa, v podstate spôsobuje, že sa nemôže sám propagovať.

Keď začala pandémia, Gaiha okamžite rozpoznal príležitosť uplatniť princípy sieťovej analýzy založenej na štruktúre HIV na SARS-CoV-2, vírus, ktorý spôsobuje COVID-19. On a jeho tím usúdili, že vírus pravdepodobne zmutuje, potenciálne spôsobmi, ktoré by mu umožnili uniknúť z prirodzenej a očkovaním vyvolanej imunity. Použitím tohto prístupu, tím identifikoval mutačne obmedzené epitopy SARS-CoV-2, ktoré môžu byť rozpoznané imunitnými bunkami známymi ako T bunky. Tieto epitopy by potom mohli byť použité vo vakcíne na výcvik T buniek, poskytuje ochrannú imunitu. Nedávno publikované v Bunka , táto práca zdôrazňuje možnosť vakcíny proti T bunkám, ktorá by mohla poskytnúť širokú ochranu pred novými a objavujúcimi sa variantmi SARS-CoV-2 a ďalších koronavírusov podobných SARS.

Od raných fáz pandémie COVID-19, tím vedel, že je nevyhnutné pripraviť sa na potenciálne budúce mutácie. Ostatné laboratóriá už zverejnili proteínové štruktúry (plány) zhruba 40% vírusu SARS-CoV-2, a štúdie naznačili, že pacienti s robustnou odpoveďou T buniek, konkrétne reakcia CD8+ T buniek, mali väčšiu pravdepodobnosť, že prežijú infekciu COVID-19.

Gaihov tím vedel, že tieto poznatky je možné kombinovať s ich jedinečným prístupom:platformou sieťovej analýzy na identifikáciu mutačne obmedzených epitopov a testom, ktorý práve vyvinuli, správa, o ktorej je v súčasnej dobe v tlači na Bunkové správy , na identifikáciu epitopov, ktoré boli úspešne zacielené CD8+ T bunkami u jedincov infikovaných HIV. Použitie týchto záloh na vírus SARS-CoV-2, identifikovali 311 vysoko zosieťovaných epitopov v SARS-CoV-2, ktoré sú pravdepodobne mutačne obmedzené a rozpoznané CD8+ T bunkami.

Tieto vysoko sieťové vírusové epitopy sú spojené s mnohými ďalšími vírusovými časťami, ktorý pravdepodobne poskytuje formu stability vírusu. Preto je nepravdepodobné, že by vírus toleroval akékoľvek štrukturálne zmeny v týchto vysoko prepojených oblastiach, čo ich robí odolnými voči mutáciám. “

Anusha Nathan, študent medicíny v programe Harvard-MIT Health Sciences and Technology program a spoluautor prvej štúdie

Štruktúru vírusu si môžete predstaviť ako dizajn domu, vysvetľuje Nathan. Stabilita domu závisí od niekoľkých životne dôležitých prvkov, ako nosné trámy a základ, ktoré sa spájajú so zvyšnou štruktúrou domu a podporujú ju. Preto je možné zmeniť tvar alebo veľkosť prvkov, ako sú dvere a okná, bez toho, aby ste ohrozili samotný dom. Zmeny konštrukčných prvkov, ako nosné trámy, však sú oveľa rizikovejšie. Z biologického hľadiska, tieto nosníky by boli mutačne obmedzené - akékoľvek významné zmeny veľkosti alebo tvaru by ohrozili štrukturálnu integritu domu a mohli by ľahko viesť k jeho zrúteniu.

Vysoko zosieťované epitopy vo víruse fungujú ako podporné lúče, pripojenie k mnohým ďalším častiam vírusu. Mutácie v týchto epitopoch môžu ohroziť schopnosť vírusu infikovať, replikovať, a nakoniec prežiť. Tieto vysoko sieťové epitopy, preto, sú často identické, alebo takmer identické, naprieč rôznymi vírusovými variantmi a dokonca aj naprieč príbuznými vírusmi v tej istej rodine, čo z nich robí ideálny cieľ očkovania.

Tím študoval identifikovaných 311 epitopov, aby zistil, ktoré boli prítomné vo veľkých množstvách a pravdepodobne ich rozpozná veľká väčšina ľudských imunitných systémov. Skončili s 53 epitopmi, z ktorých každý predstavuje potenciálny cieľ široko chrániacej vakcíny proti T bunkám. Pretože pacienti, ktorí sa zotavili z infekcie COVID-19, majú odpoveď T buniek, tím bol schopný overiť svoju prácu tým, že zistil, či ich epitopy sú rovnaké ako tie, ktoré vyprovokovali reakciu T buniek u pacientov, ktorí sa zotavili z COVID-19. Polovica uzdravených pacientov s COVID-19 mala reakcie T buniek na vysoko zosieťované epitopy identifikované výskumným tímom. Toto potvrdilo, že identifikované epitopy boli schopné vyvolať imunitnú reakciu, čo z nich robí sľubných kandidátov na použitie vo vakcínach.

„Vakcína proti T bunkám, ktorá sa účinne zameriava na tieto vysoko zosieťované epitopy, “hovorí Rossin, ktorý je tiež spoluautorom štúdie, „by potenciálne bolo schopné poskytnúť dlhodobú ochranu proti viacerým variantom SARS-CoV-2, vrátane budúcich variantov. “

Do tejto doby, bol február 2021, viac ako rok do pandémie, a nové varianty znepokojenia sa objavili po celom svete. Ak boli predpovede tímu o SARS-CoV-2 správne, tieto varianty obáv mali mať málo až žiadne mutácie vo vysoko zosieťovaných epitopoch, ktoré identifikovali.

Tím získal sekvencie z novo cirkulujúceho B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 Gamma, a B.1.617.2 znepokojujúce varianty Delta SARS-CoV-2. Porovnávali tieto sekvencie s pôvodným genómom SARS-CoV-2, krížová kontrola genetických zmien proti ich vysoko sieťovým epitopom. Je pozoruhodné, všetkých mutácií, ktoré identifikovali, iba tri mutácie ovplyvnili vysoko zosieťované sekvencie epitopov, a žiadna zo zmien neovplyvnila schopnosť týchto epitopov interagovať s imunitným systémom.

„Spočiatku, všetko to bola predpoveď, “hovorí Gaiha, vyšetrovateľ v divízii gastroenterológie MGH a hlavný autor štúdie. „Ale keď sme porovnali naše sieťové skóre so sekvenciami z variantov záujmu a zložených z cirkulujúcich variantov, bolo to, ako keby príroda potvrdzovala naše predpovede. “

V rovnakom časovom období, Nasadili sa vakcíny mRNA a študovali sa imunitné reakcie na tieto vakcíny. Aj keď vakcíny indukujú silnú a účinnú protilátkovú odpoveď, Gaihova skupina zistila, že majú oveľa menšiu odpoveď T buniek na vysoko zosieťované epitopy v porovnaní s pacientmi, ktorí sa zotavili z infekcií COVID-19.

Zatiaľ čo súčasné vakcíny poskytujú silnú ochranu pred COVID-19, Gaiha vysvetľuje, nie je jasné, či budú aj naďalej poskytovať rovnako silnú ochranu, pretože začína kolovať stále viac variantov obáv. Táto štúdia, však ukazuje, že je možné vyvinúť široko ochrannú vakcínu proti T bunkám, ktorá môže chrániť pred obavami, ako je variant Delta, a potenciálne dokonca rozšíriť ochranu na budúce varianty SARS-CoV-2 a podobné koronavírusy, ktoré sa môžu objaviť.

• Vedci zdôrazňujú ľahko prijateľné metódy na zlepšenie výsledkov pre pacientov s rakovinou pažeráka
• Strata hormónu PTHrP môže zabrániť vzniku metastáz,