Zasnova cepiva proti celičnim celicam T lahko nudi široko zaščito SARS-CoV-2

Gaurav Gaiha, MD, DPhil, član Ragonovega inštituta MGH, MIT in Harvard, preučuje HIV, eden najhitreje mutirajočih virusov, ki jih pozna človeštvo. Toda sposobnost HIV za mutacijo ni edinstvena med virusi RNA - večina virusov razvije mutacije, ali spremembe v njihovi genetski kodi, čez čas. Če je virus povzročitelj bolezni, prava mutacija lahko virusu omogoči, da se izogne ​​imunskemu odzivu s spreminjanjem kosov virusa, ki jih imunski sistem uporablja za prepoznavanje virusa kot grožnje, kosi, ki jih znanstveniki imenujejo epitopi.

Za boj proti visoki stopnji mutacije HIV, Gaiha in Elizabeth Rossin, MD, Doktor znanosti, štipendist za mrežnico v Massachusettsu za oči in uho, član množičnega generala Brighama, razvil pristop, znan kot strukturna analiza omrežij. S tem, lahko prepoznajo omejene virusne delce, ali omejeno, od mutacije. Spremembe mutacijsko omejenih epitopov so redke, saj lahko povzročijo, da virus izgubi sposobnost okužbe in razmnoževanja, v bistvu onemogoča širjenje samega sebe.

Ko se je začela pandemija, Gaiha je takoj prepoznala priložnost za uporabo načel analize strukture omrežja, ki temelji na virusu HIV, pri virusu SARS-CoV-2, virus, ki povzroča COVID-19. On in njegova ekipa sta menila, da bo virus verjetno mutiral, potencialno na načine, ki bi mu omogočili, da se izogne ​​naravni imunosti in imunosti, ki jo povzroča cepivo. S tem pristopom, ekipa je identificirala mutacijsko omejene epitope SARS-CoV-2, ki jih lahko prepoznajo imunske celice, znane kot T celice. Te epitope bi nato lahko uporabili v cepivu za treniranje T celic, zagotavljanje zaščitne imunosti. Nedavno objavljeno v Celica , to delo poudarja možnost cepiva proti celicam T, ki bi lahko ponudilo široko zaščito pred novimi in nastajajočimi variantami SARS-CoV-2 in drugimi koronavirusi, podobnimi SARS.

Od najzgodnejših faz pandemije COVID-19, ekipa je vedela, da se je treba pripraviti na morebitne prihodnje mutacije. Drugi laboratoriji so že objavili proteinske strukture (načrte) približno 40% virusa SARS-CoV-2, in študije so pokazale, da bolniki z močnim odzivom T celic, zlasti odziv celic CD8+ T, bolj verjetno preživeli okužbo s COVID-19.

Gaihina ekipa je vedela, da je te vpoglede mogoče združiti z njihovim edinstvenim pristopom:platformo za analizo omrežja za identifikacijo mutacijsko omejenih epitopov in analizo, ki so jo pravkar razvili, poročilo, ki je trenutno v tisku na naslovu Poročila o celicah , za identifikacijo epitopov, na katere so bile uspešno usmerjene celice CD8+ T pri posameznikih, okuženih s HIV. Z uporabo teh napredkov pri virusu SARS-CoV-2, v virusu SARS-CoV-2 so odkrili 311 zelo povezanih epitopov, ki so verjetno mutacijsko omejeni in jih prepoznajo celice CD8+ T.

Ti močno povezani mrežni virusni epitopi so povezani s številnimi drugimi deli virusa, ki verjetno zagotavlja obliko stabilnosti virusa. Zato virus verjetno ne bo prenašal nobenih strukturnih sprememb na teh zelo povezanih območjih, zaradi česar so odporne na mutacije. "

Anusha Nathan, študentka medicine v programu Harvard-MIT Health Sciences and Technology in ena od prvih avtoric študije

Strukturo virusa si lahko omislite kot zasnovo hiše, razlaga Nathan. Stabilnost hiše je odvisna od nekaj vitalnih elementov, kot nosilni nosilci in temelj, ki se povezujejo in podpirajo preostalo strukturo hiše. Zato je mogoče spremeniti obliko ali velikost elementov, kot so vrata in okna, ne da bi ogrozili samo hišo. Spremembe strukturnih elementov, kot nosilni nosilci, vendar so veliko bolj tvegani. V biološkem smislu ti nosilni nosilci bi bili mutacijsko omejeni - vse pomembne spremembe velikosti ali oblike bi ogrozile strukturno celovitost hiše in bi lahko zlahka privedle do njenega propada.

Zelo povezani mrežni epitopi v virusu delujejo kot nosilni nosilci, povezovanje z mnogimi drugimi deli virusa. Mutacije v takšnih epitopih lahko ogrozijo sposobnost virusa, da okuži, ponoviti, in na koncu preživeti. Ti zelo umreženi epitopi, zato, pogosto enaki, ali skoraj enaki, med različnimi virusnimi različicami in celo med tesno povezanimi virusi v isti družini, zaradi česar so idealna tarča cepiva.

Ekipa je preučila ugotovljenih 311 epitopov, da bi ugotovila, da sta bila prisotna v velikih količinah in jih bo verjetno prepoznala velika večina človeškega imunskega sistema. Končali so s 53 epitopi, od katerih vsaka predstavlja potencialno tarčo za splošno zaščitno celično cepivo. Ker imajo bolniki, ki so ozdraveli po okužbi s COVID-19, odziv T celic, ekipa je lahko preverila svoje delo tako, da je ugotovila, ali so njihovi epitopi enaki tistim, ki so pri bolnikih, ki so ozdraveli od COVID-19, izzvali odziv T celic. Polovica preiskovanih bolnikov s COVID-19 je imela odziv celic T na zelo povezane mreže epitopov, ki jih je identificirala raziskovalna skupina. To je potrdilo, da so ugotovljeni epitopi lahko povzročili imunsko reakcijo, zaradi česar so obetavni kandidati za uporabo v cepivih.

"Cepivo proti T celicam, ki učinkovito cilja na te zelo povezane epitope, "pravi Rossin, ki je tudi prvi avtor študije, "bi potencialno lahko zagotovila dolgotrajno zaščito pred več različicami SARS-CoV-2, vključno s prihodnjimi različicami. "

Do takrat, februar 2021 je bil več kot leto dni pred pandemijo, in nove zaskrbljujoče variante so se pojavljale po vsem svetu. Če so bile napovedi ekipe glede SARS-CoV-2 pravilne, te variante pomislekov bi morale imeti malo ali nič mutacij v zelo mrežnih epitopih, ki so jih identificirali.

Ekipa je pridobila zaporedja iz na novo objavljenega B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 gama, in zaskrbljujoče variante B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2. Primerjali so ta zaporedja z izvirnim genomom SARS-CoV-2, navzkrižno preverjanje genetskih sprememb v primerjavi z njihovimi zelo povezanimi epitopi. Izjemno, vseh ugotovljenih mutacij, Ugotovljeno je bilo, da samo tri mutacije vplivajo na zelo povezana zaporedja epitopov, in nobena od sprememb ni vplivala na sposobnost teh epitopov za interakcijo z imunskim sistemom.

"Sprva, vse je bila napoved, "pravi Gaiha, raziskovalec v oddelku za gastroenterologijo MGH in višji avtor študije. "Ko pa smo naše omrežne ocene primerjali z zaporedji iz zadevnih variant in sestavljenim različicam v obtoku, bilo je, kot da narava potrjuje naše napovedi. "

V istem časovnem obdobju, Uvajali so cepiva mRNA in preučevali imunski odziv na ta cepiva. Čeprav cepiva povzročajo močan in učinkovit odziv protiteles, Skupina Gaiha je ugotovila, da imajo v primerjavi z bolniki, ki so ozdraveli po okužbi s COVID-19, precej manjši odziv celic T na zelo povezane mreže.

Medtem ko sedanja cepiva zagotavljajo močno zaščito pred COVID-19, Gaiha pojasnjuje, ni jasno, ali bodo še naprej zagotavljali enako močno zaščito, saj se bo začelo širiti vse več zaskrbljujočih variant. Ta študija, vendar kaže, da bi bilo mogoče razviti splošno zaščitno celično cepivo proti T celicam, ki bi lahko zaščitilo pred različicami, ki vzbujajo zaskrbljenost, na primer različica Delta, in potencialno celo razširiti zaščito na prihodnje variante SARS-CoV-2 in podobne koronaviruse, ki se lahko pojavijo.

• Raziskovalci izpostavljajo zlahka sprejemljive metode za izboljšanje rezultatov pri bolnikih z rakom gastroezofageal
• Izguba hormona PTHrP lahko prepreči metastaze,