La conception d'un vaccin à cellules T guidée par la structure pourrait offrir une large protection aux variantes du SRAS-CoV-2

Gaurav Gaiha, MARYLAND, DPhil, membre de l'Institut Ragon de l'HGM, MIT et Harvard, étudie le VIH, l'un des virus à mutation la plus rapide connus de l'humanité. Mais la capacité du VIH à muter n'est pas unique parmi les virus à ARN - la plupart des virus développent des mutations, ou des changements dans leur code génétique, heures supplémentaires. Si un virus cause une maladie, la bonne mutation peut permettre au virus d'échapper à la réponse immunitaire en modifiant les pièces virales que le système immunitaire utilise pour reconnaître le virus comme une menace, morceaux que les scientifiques appellent des épitopes.

Pour lutter contre le taux élevé de mutation du VIH, Gaiha et Elizabeth Rossin, MARYLAND, Doctorat, un membre de la rétine au Massachusetts Eye and Ear, un membre de Mass General Brigham, a développé une approche connue sous le nom d'analyse de réseau basée sur la structure. Avec ça, ils peuvent identifier des pièces virales qui sont contraintes, ou restreint, de mutation. Les changements dans les épitopes à contrainte mutationnelle sont rares, car ils peuvent faire perdre au virus sa capacité à infecter et à se répliquer, le rendant essentiellement incapable de se propager.

Au début de la pandémie, Gaiha a immédiatement reconnu l'opportunité d'appliquer les principes de l'analyse de réseau basée sur la structure du VIH au SARS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19. Lui et son équipe ont estimé que le virus allait probablement muter, potentiellement d'une manière qui lui permettrait d'échapper à l'immunité naturelle et induite par le vaccin. En utilisant cette approche, l'équipe a identifié des épitopes du SRAS-CoV-2 à contrainte mutationnelle qui peuvent être reconnus par les cellules immunitaires appelées cellules T. Ces épitopes pourraient ensuite être utilisés dans un vaccin pour entraîner les cellules T, procurant une immunité protectrice. Récemment publié dans Cellule , ce travail met en évidence la possibilité d'un vaccin à cellules T qui pourrait offrir une large protection contre les variantes nouvelles et émergentes du SRAS-CoV-2 et d'autres coronavirus de type SRAS.

Dès les premiers stades de la pandémie de COVID-19, l'équipe savait qu'il était impératif de se préparer contre d'éventuelles mutations futures. D'autres laboratoires avaient déjà publié les structures protéiques (plans) d'environ 40 % du virus SARS-CoV-2, et des études ont indiqué que les patients présentant une réponse cellulaire T robuste, spécifiquement une réponse des lymphocytes T CD8+, étaient plus susceptibles de survivre à l'infection au COVID-19.

L'équipe de Gaiha savait que ces informations pouvaient être combinées à leur approche unique :la plate-forme d'analyse de réseau pour identifier les épitopes à contrainte mutationnelle et un essai qu'ils venaient de développer, un rapport sur lequel est actuellement sous presse à Rapports de cellule , pour identifier les épitopes qui ont été ciblés avec succès par les cellules T CD8+ chez les individus infectés par le VIH. En appliquant ces avancées au virus SARS-CoV-2, ils ont identifié 311 épitopes fortement interconnectés dans le SRAS-CoV-2 susceptibles d'être à la fois contraints par la mutation et reconnus par les cellules T CD8+.

Ces épitopes viraux hautement interconnectés sont connectés à de nombreuses autres parties virales, qui fournit probablement une forme de stabilité au virus. Par conséquent, il est peu probable que le virus tolère des changements structurels dans ces zones fortement interconnectées, les rendant résistants aux mutations.

Anusha Nathan, étudiant en médecine du programme Harvard-MIT Health Sciences and Technology et co-premier auteur de l'étude

Vous pouvez penser à la structure d'un virus comme à la conception d'une maison, explique Nathan. La stabilité d'une maison dépend de quelques éléments vitaux, comme des poutres de support et une fondation, qui se connectent et soutiennent le reste de la structure de la maison. Il est donc possible de changer la forme ou la taille des éléments comme les portes et les fenêtres sans mettre en danger la maison elle-même. Modifications des éléments structurels, comme des poutres de support, cependant, sont beaucoup plus risqués. En termes biologiques, ces poutres de support seraient contraintes par mutation - tout changement important de taille ou de forme mettrait en danger l'intégrité structurelle de la maison et pourrait facilement conduire à son effondrement.

Les épitopes hautement interconnectés d'un virus fonctionnent comme des faisceaux de support, se connecter à de nombreuses autres parties du virus. Des mutations dans de tels épitopes peuvent mettre en danger la capacité du virus à infecter, reproduire, et finalement survivre. Ces épitopes hautement interconnectés, donc, sont souvent identiques, ou presque identique, à travers différentes variantes virales et même à travers des virus étroitement apparentés dans la même famille, ce qui en fait une cible vaccinale idéale.

L'équipe a étudié les 311 épitopes identifiés pour trouver ceux qui étaient à la fois présents en grande quantité et susceptibles d'être reconnus par la grande majorité des systèmes immunitaires humains. Ils se sont retrouvés avec 53 épitopes, dont chacun représente une cible potentielle pour un vaccin contre les lymphocytes T largement protecteur. Étant donné que les patients qui se sont rétablis de l'infection au COVID-19 ont une réponse des lymphocytes T, l'équipe a pu vérifier leur travail en voyant si leurs épitopes étaient les mêmes que ceux qui avaient provoqué une réponse des lymphocytes T chez les patients qui s'étaient remis de COVID-19. La moitié des patients COVID-19 récupérés étudiés présentaient des réponses des lymphocytes T à des épitopes hautement interconnectés identifiés par l'équipe de recherche. Cela a confirmé que les épitopes identifiés étaient capables d'induire une réaction immunitaire, ce qui en fait des candidats prometteurs pour une utilisation dans les vaccins.

« Un vaccin contre les cellules T qui cible efficacement ces épitopes hautement interconnectés, " dit Rossin, qui est également co-premier auteur de l'étude, "serait potentiellement en mesure de fournir une protection durable contre plusieurs variantes du SRAS-CoV-2, y compris les futures variantes."

À ce moment, c'était en février 2021, plus d'un an après le début de la pandémie, et de nouvelles variantes préoccupantes faisaient leur apparition à travers le monde. Si les prédictions de l'équipe sur le SRAS-CoV-2 étaient correctes, ces variantes préoccupantes auraient dû présenter peu ou pas de mutations dans les épitopes hautement interconnectés qu'elles avaient identifiés.

L'équipe a obtenu des séquences du nouveau B.1.1.7 Alpha, B.1.351 bêta, P1 Gamma, et B.1.617.2 variantes Delta SARS-CoV-2 préoccupantes. Ils ont comparé ces séquences avec le génome original du SARS-CoV-2, recouper les modifications génétiques avec leurs épitopes hautement réseautés. Remarquablement, de toutes les mutations qu'ils ont identifiées, seules trois mutations affectaient des séquences d'épitopes fortement interconnectées, et aucun des changements n'a affecté la capacité de ces épitopes à interagir avec le système immunitaire.

"Initialement, tout n'était que prédiction, " dit Gaiha, chercheur à la Division de gastroentérologie de l'HGM et auteur principal de l'étude. « Mais lorsque nous avons comparé nos scores de réseau avec des séquences des variantes préoccupantes et le composite de variantes en circulation, c'était comme si la nature confirmait nos prédictions."

Dans la même période, Des vaccins à ARNm étaient en cours de déploiement et les réponses immunitaires à ces vaccins étaient à l'étude. Alors que les vaccins induisent une réponse anticorps forte et efficace, Le groupe de Gaiha a déterminé qu'ils avaient une réponse des lymphocytes T beaucoup plus faible contre les épitopes fortement en réseau par rapport aux patients qui s'étaient remis d'infections au COVID-19.

Alors que les vaccins actuels offrent une forte protection contre le COVID-19, Gaiha explique, on ne sait pas s'ils continueront à fournir une protection tout aussi forte alors que de plus en plus de variantes préoccupantes commencent à circuler. Cette étude, cependant, montre qu'il peut être possible de développer un vaccin à cellules T largement protecteur qui peut protéger contre les variantes préoccupantes, comme la variante Delta, et potentiellement même étendre la protection aux futures variantes du SRAS-CoV-2 et aux coronavirus similaires qui pourraient émerger.

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