Forskarna, som publicerade sina fynd den 17 augusti i Cell, visade att ILC3s tenderar att drastiskt reduceras och funktionellt förändras hos personer med kolorektal cancer. Ytterligare, de visar att experimentellt störande av ILC3:s funktioner hos möss leder till aggressiv tjocktarmscancer och kraftigt minskar effektiviteten av cancerimmunterapier.
Kolorektal cancer är den fjärde vanligaste cancern i USA, med cirka 150, 000 nya fall varje år och cirka 50, 000 dödsfall. Även om tidig upptäckt av dessa cancerformer eller precancerösa polyper med screeningkoloskopi är mycket effektivt, behandlingar för avancerade kolorektala tumörer är fortfarande en stor utmaning med begränsade terapeutiska alternativ. Onkologer är särskilt oroliga för dessa tumörers relativa resistens mot immunterapier - behandlingar som fungerar bra mot vissa andra cancerformer genom att öka immunsystemets förmåga att attackera maligna celler.
"Dessa fynd tyder på nya möjligheter för det kliniska tillvägagångssättet för kolorektal cancer, och också hjälpa till att förklara varför denna typ av cancer ofta inte reagerar på immunterapier, "sa seniorförfattaren Dr Gregory Sonnenberg, docent i mikrobiologi och immunologi i medicin vid avdelningen för gastroenterologi och hepatologi och medlem i Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease vid Weill Cornell Medicine.
En faktor som påverkar resistensen mot immunterapier kan vara tarmmikrobiomet, populationen av bakterier och andra mikrobiella arter som finns i tarmarna och normalt hjälper matsmältningen, stödja olika metaboliska funktioner och spela en roll för att reglera immunsystemet. Kolorektal cancer är associerad med kronisk tarminflammation och en stor störning av det normala mikrobiomet. Ytterligare, färska studier tyder på att patienters mikrobiomer spelar en nyckelroll för att kontrollera resultatet av cancerimmunterapier och kan förklara varför vissa patienters cancer gör, eller inte, svara bra på behandlingen.
I den nya studien, Dr Sonnenberg och kollegor, inklusive huvudförfattaren Dr Jeremy Goc, en forskningsassistent i Dr Sonnenbergs laboratorium, undersökt rollen som ILC3:er, som finns i tarmarna och är kända för att hjälpa till att förmedla förhållandet mellan immunsystemet och tarmmikrober.
Grupp 3 medfödda lymfoidceller spelar normalt en nyckelroll för att upprätthålla en hälsosam dialog mellan mikrobiomet och immunmiljön i nedre tarmen. I nära samarbete med Dr Manish Shah, Bartlett Family Professor of Gastrointestinal Oncology chef för Gastrointestinal Oncology Programme i avdelningen för hematologi och medicinsk onkologi, och medlem av Sandra och Edward Meyer Cancer Center vid Weill Cornell Medicine, forskargruppen analyserade kolorektala tumörer och förcancerpolyper från människor och möss. De fann att ILC3 från cancervävnader var relativt utarmade jämfört med friska vävnader och förändrades ytterligare i grunden i deras funktioner.
Detta är ett spännande fynd som kan ha breda konsekvenser för vår förståelse av de vägar som styr patogenesen, progression och terapeutisk respons hos gastrointestinala maligniteter. "
Dr Manish Shah, studera medförfattare, chef för Solid Tumor Oncology Service och meddirektör för Center for Advanced Digestive Care på NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center
Bland denna förlust av normal ILC3 -aktivitet i tarmen, författarna observerade vidare att förmågan hos ILC3:er att reglera en specifik immuncellundergrupp kallad T -celler signifikant stördes. Denna störning av dialogen mellan ILC3s och T -celler ledde vidare till en ökning av inflammation i tarmen som därefter modifierar tarmmikrobiomet. Dessa förändringar i tarmmikroben orsakar i sin tur en minskning av nivåerna av T -celler som är bra för att bekämpa tumörer.
Dessa kollektiva resultat har stora konsekvenser för tumörutveckling, forskarna visade. Hos möss som utvecklar tjocktarmscancer, blockering av ILC3 -signalering ledde till tillväxt av onormalt invasiva och mer aggressiva tumörer med dåligt utfall. Och när tjocktumörer implanterades i möss med blockerad ILC3 -signalering, tumörerna reagerade relativt inte på en cancerimmunterapi som kallas anti-PD-1-kontrollpunktblockad-medan samma typ av tumör, implanterad i möss med normal ILC3 -signalering, svarade bra på terapin.
Till sist, i biopsierade kolorektala vävnader från patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), forskarna fann ILC3-relaterade abnormiteter liknande dem hos kolorektala cancerpatienter. Att transplantera mikroberna från IBD-patienter till möss gav resistens mot terapi-medan möss som transplanterades med mikrober från friska mänskliga givare fortfarande reagerade bra på blockering av anti-PD-1-kontrollpunkt.
"Bättre förståelse för mikrobiomets bidrag till cancerutveckling och behandlingskänslighet kan revolutionera patienthanteringsstrategier. Denna studie belyser en mekanism för terapiresistens som drivs av dysreglering av mikrobiomet som hittills inte varit uppskattat, "Dr Goc sa." Det föreslår, till exempel, att vi en dag kunde prova tarmmikrobioter för att förutsäga tumörprogression och lyhördhet för immunterapi - och till och med använda hälsosam mikrobiota för att förbättra behandlingens respons. "
Forskarna arbetar nu med att identifiera de tarmbakterier som är mest fördelaktiga i detta avseende. Denna forskning stöds delvis av en ny finansieringsmekanism från Cancer Research Institute som beviljades Dr Sonnenberg 2019, programmets första år.
Oralhygien och svårighetsgraden av COVID-19-sambandet
Blodprov för mikrobiellt DNA kan varna för cancer
Migration påverkar tarmmikrobioter som i sin tur påverkar hälsofyndforskare
Perfectus Biomed ställer ut på IPS -konferensen i Liverpool
Upptäckten av 100 nya gener kan hjälpa forskning om pigmenteringssjukdomar
Vad är ett ERCP?
Alkohol skadar mikrobiom i munnen
En ny studie har visat att alkohol förändrar och skadar den naturliga bakteriemiljön i munnen. Studien med titeln, Att dricka alkohol är förknippat med variation i det humana orala mikrobiomet i en st
Bakteriofager kan behandla E. coli utan att skada tarmen,
säger ny studie Forskare i USA har utvecklat en ny terapi som använder en unik bakteriofag för att behandla E. coli -infektioner. Bakteriofagen befanns vara liknande i sin effektivitet mot infektion j
DeNovix tillkännager vinnaren av Platinum DS11 FX+ spektrofotometer / fluorometer
DeNovix Inc. är glada att kunna meddela tävlingsvinnaren att få en donation av en unik, platina-färgad DS11 FX+ spektrofotometer / fluorometer. Slumpmässigt utvald bland tusentals poster, vinnaren är