Forskerne, som publiserte funnene sine 17. august i Cell, viste at ILC3 har en tendens til å bli drastisk redusert og funksjonelt endret hos mennesker med tykktarmskreft. Lengre, de demonstrerer at eksperimentelt å forstyrre funksjonene til ILC3 hos mus fører til aggressiv tykktarmskreft og reduserer effektiviteten av kreftimmunoterapier kraftig.
Tykktarmskreft er den fjerde vanligste kreften i USA, med rundt 150, 000 nye saker hvert år og omtrent 50, 000 dødsfall. Selv om tidlig påvisning av disse kreftformene eller forstadier til polypper med screeningskoloskopi er veldig effektivt, behandlinger for avanserte tykktarmssvulster er fortsatt en stor utfordring med begrensede terapeutiske alternativer. Onkologer er spesielt bekymret for den relative motstanden til disse svulstene mot immunterapier - behandlinger som fungerer godt mot noen andre kreftformer ved å øke immunsystemets evne til å angripe ondartede celler.
"Disse funnene antyder nye muligheter for den kliniske tilnærmingen til tykktarmskreft, og også forklare hvorfor denne typen kreft ofte ikke reagerer på immunterapier, "sa seniorforfatter Dr. Gregory Sonnenberg, en førsteamanuensis i mikrobiologi og immunologi i medisin i avdeling for gastroenterologi og hepatologi og medlem av Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Towel Disease at Weill Cornell Medicine.
En faktor som påvirker resistensen mot immunterapier kan være tarmmikrobiomet, bestanden av bakterier og andre mikrobielle arter som befinner seg i tarmene og normalt hjelper fordøyelsen, støtte ulike metabolske funksjoner og spille en rolle i å regulere immunsystemet. Tykktarmskreft er forbundet med kronisk tarmbetennelse og en stor forstyrrelse av det normale mikrobiomet. Lengre, nyere studier tyder på at pasienters mikrobiomer spiller en nøkkelrolle for å kontrollere utfallet av kreftimmunoterapier og kan forklare hvorfor noen pasienters kreftformer gjør, eller ikke, reagerer godt på behandlingen.
I den nye studien, Dr. Sonnenberg og kolleger, inkludert hovedforfatter Dr. Jeremy Goc, en forskningsassistent i Dr. Sonnenbergs laboratorium, undersøkte rollen som ILC3, som bor i tarmene og er kjent for å hjelpe til med å formidle forholdet mellom immunsystemet og tarmmikrober.
Gruppe 3 medfødte lymfoide celler spiller normalt en nøkkelrolle for å opprettholde en sunn dialog mellom mikrobiomet og immunmiljøet i nedre tarm. I nært samarbeid med Dr. Manish Shah, Bartlett Family Professor of Gastrointestinal Oncology Director of the Gastrointestinal Oncology Program in the Division of Hematology and Medical Oncology, og medlem av Sandra og Edward Meyer Cancer Center ved Weill Cornell Medicine, forskergruppen analyserte kolorektale svulster og pre-kreftpolypper fra mennesker og mus. De fant at ILC3 fra kreftvev var relativt utarmet sammenlignet med friske vev og ble ytterligere endret i funksjonene.
Dette er et spennende funn som kan ha brede implikasjoner for vår forståelse av veiene som styrer patogenesen, progresjon og terapeutisk respons på gastrointestinale maligniteter. "
Dr. Manish Shah, studere medforfatter, sjef for Solid Tumor Oncology Service og meddirektør for Center for Advanced Digestive Care ved NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center
Blant dette tapet av normal ILC3 -aktivitet i tarmen, forfatterne observerte videre at evnen til ILC3 -er til å regulere en bestemt immuncelleundermengde kalt T -celler ble betydelig forstyrret. Denne forstyrrelsen av dialogen mellom ILC3 og T -celler førte videre til en økning i betennelse i tarmen som senere modifiserer tarmmikrobiomet. Disse endringer i tarmmikroben forårsaker igjen en nedgang i nivåene av T -celler som er gode til å bekjempe svulster.
Disse kollektive resultatene har store konsekvenser for tumorutvikling, forskerne viste. Hos mus som utvikler tykktarmskreft, blokkering av ILC3 -signalering førte til vekst av unormalt invasive og mer aggressive svulster med dårlig utfall. Og da tykktarmssvulster ble implantert i mus med blokkert ILC3 -signalering, svulstene reagerte relativt lite på en kreftimmunterapi kalt anti-PD-1-kontrollpunktblokkering-mens den samme typen svulster, implantert i mus med normal ILC3 -signalering, reagerte godt på terapien.
Endelig, i biopsiert kolorektalt vev fra pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD), forskerne fant ILC3-relaterte abnormiteter som ligner dem hos kolorektal kreftpasienter. Transplantasjon av mikrober fra IBD-pasienter til mus ga resistens mot terapi-mens mus transplantert med mikrober fra friske menneskelige givere fortsatt reagerte godt på anti-PD-1-kontrollpunktblokkade.
"Bedre forståelse av mikrobiomets bidrag til kreftutvikling og respons på behandling kan revolusjonere strategier for pasienthåndtering. Denne studien belyser en mekanisme for terapiresistens drevet av dysregulering av mikrobiomet som ikke har blitt verdsatt til nå, "Dr. Goc sa." Det antyder, for eksempel, at vi en dag kunne prøve tarmmikrobiota for å forutsi tumorprogresjon og respons på immunterapi - og til og med bruke sunn mikrobiota for å forbedre behandlingsresponsiviteten. "
Forskerne jobber nå med å identifisere hvilke arter av tarmbakterier som er mest fordelaktige i denne forbindelse. Denne forskningen støttes delvis av en ny finansieringsmekanisme fra Cancer Research Institute som ble gitt til Dr. Sonnenberg i 2019, programmets første år.
Pankreatitt
Ny superaktiverende makrofagreseptor kan forklare hyperinflammasjon ved alvorlig COVID-19
Søvnkvalitet kan være indikator for senere studier av Alzheimers sykdom
Menneskelige koronavirus trenger organiske materialer for å overføre effektivt mellom overflater
Forskning kobler SARS-CoV-2 prevalens,
Enkelte bakteriearter kan øke HIV -risikoen hos kvinner,
Gamle primatmikrobiomer kan gi mer informasjon om menneskelig utvikling
Gamle menneskelige mikrobiomer er under mikroskopet for det de forteller forskere om menneskene for lenge siden. En ny studie publisert i tidsskriftet Grenser i økologi og evolusjon i februar 2020 v
GSK-3-hemmere viser løfte om behandling av koronavirusinfeksjoner
Forskere i USA har foreslått en ny tilnærming til behandling av infeksjon med koronavirus som alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-agenten som forårsaker koronavirussykdom 2
Gassdetekterende elektronisk pille for diagnose av gastrointestinale plager
Forskere fra RMIT University, Melbourne, har laget en elektronisk pille som kan oppdage spesielle gasser i tarmen og hjelpe leger med å diagnostisere gastrointestinale plager som irritabel tarm.