Fehlregulation der angeborenen Lymphzellen fördert das Fortschreiten von Dickdarmkrebs und die Immuntherapieresistenz

Eine Untergruppe von Immunzellen, die als angeborene Lymphoidzellen (ILC3s) bezeichnet werden, schützt vor Darmkrebs, zum Teil durch die Aufrechterhaltung eines gesunden Dialogs zwischen dem Immunsystem und den Darmmikroben, laut einer neuen Studie unter der Leitung von Forschern von Weill Cornell Medicine und New York-Presbyterian. Der Befund öffnet die Tür zu neuen Strategien zur Behandlung dieser Krebsart.

Die Forscher, die ihre Ergebnisse am 17. August in Cell veröffentlichten, zeigten, dass ILC3s bei Menschen mit Dickdarmkrebs dazu neigen, drastisch reduziert und funktionell verändert zu sein. Weiter, sie zeigen, dass die experimentelle Störung der Funktionen von ILC3s bei Mäusen zu aggressivem Dickdarmkrebs führt und die Wirksamkeit von Krebsimmuntherapien stark reduziert.

Darmkrebs ist die vierthäufigste Krebserkrankung in den Vereinigten Staaten, mit etwa 150, 000 neue Fälle pro Jahr und etwa 50, 000 Tote. Während die Früherkennung dieser Krebsarten oder präkanzerösen Polypen mit Vorsorgekoloskopien sehr effektiv ist, Behandlungen für fortgeschrittene kolorektale Tumoren bleiben eine große Herausforderung mit begrenzten therapeutischen Optionen. Onkologen sind besonders besorgt über die relative Resistenz dieser Tumoren gegenüber Immuntherapien – Behandlungen, die gut gegen einige andere Krebsarten wirken, indem sie die Fähigkeit des Immunsystems stärken, bösartige Zellen anzugreifen.

„Diese Ergebnisse legen neue Möglichkeiten für die klinische Herangehensweise an Darmkrebs nahe, und helfen auch zu erklären, warum diese Krebsart oft nicht auf Immuntherapien anspricht, " sagte Senior-Autor Dr. Gregory Sonnenberg, außerordentlicher Professor für Mikrobiologie und Immunologie in der Medizin in der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie und Mitglied des Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease bei Weill Cornell Medicine.

Ein Faktor, der die Resistenz gegen Immuntherapien beeinflusst, kann das Darmmikrobiom sein, die Population von Bakterien und anderen mikrobiellen Spezies, die im Darm leben und normalerweise die Verdauung unterstützen, unterstützen verschiedene Stoffwechselfunktionen und spielen eine Rolle bei der Regulierung des Immunsystems. Darmkrebs ist mit einer chronischen Darmentzündung und einer erheblichen Störung des normalen Mikrobioms verbunden. Weiter, neuere Studien deuten darauf hin, dass das Mikrobiom von Patienten eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle des Ergebnisses von Krebsimmuntherapien spielt und könnten erklären, warum dies bei einigen Patienten der Fall ist. oder nicht, sprechen gut auf die Behandlung an.

In der neuen Studie Dr. Sonnenberg und Kollegen, darunter Hauptautor Dr. Jeremy Goc, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor von Dr. Sonnenberg, untersuchte die Rolle von ILC3s, die sich im Darm befinden und dafür bekannt sind, die Beziehung zwischen dem Immunsystem und den Darmmikroben zu vermitteln.

Angeborene lymphoide Zellen der Gruppe 3 spielen normalerweise eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung eines gesunden Dialogs zwischen dem Mikrobiom und der Immunumgebung im unteren Darmbereich. In enger Zusammenarbeit mit Dr. Manish Shah, der Bartlett Family Professor of Gastrointestinal Oncology, Direktor des Gastrointestinal Oncology Program in der Abteilung für Hämatologie und Medizinische Onkologie, und Mitglied des Sandra und Edward Meyer Cancer Center bei Weill Cornell Medicine, die forschungsgruppe analysierte kolorektale tumore und präkanzeröse polypen von menschen und mäusen. Sie fanden heraus, dass ILC3s aus Krebsgeweben im Vergleich zu gesundem Gewebe relativ erschöpft und in ihren Funktionen weiter grundlegend verändert waren.

Dies ist ein aufregender Befund, der weitreichende Auswirkungen auf unser Verständnis der Wege haben könnte, die die Pathogenese kontrollieren. Progression und therapeutisches Ansprechen von gastrointestinalen Malignomen."

Dr. Manish Shah, Mitautor der Studie, Chef des Solid Tumor Oncology Service und Co-Direktor des Center for Advanced Digestive Care am New York-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center

Zu diesem Verlust der normalen ILC3-Aktivität im Darm gehören Die Autoren beobachteten außerdem, dass die Fähigkeit von ILC3s, eine bestimmte Untergruppe von Immunzellen, die T-Zellen genannt werden, zu regulieren, signifikant gestört war. Diese Unterbrechung des Dialogs zwischen ILC3s und T-Zellen führte außerdem zu einer Zunahme von Entzündungen im Darm, die anschließend das Darmmikrobiom veränderten. Diese Veränderungen der Darmmikroben führen wiederum zu einer Abnahme der T-Zellen, die gut gegen Tumore sind.

Diese kollektiven Ergebnisse haben erhebliche Auswirkungen auf die Tumorentwicklung, zeigten die Forscher. Bei Mäusen, die Dickdarmkrebs entwickeln, Die Blockierung des ILC3-Signalwegs führte zum Wachstum von abnorm invasiven und aggressiveren Tumoren mit schlechtem Ergebnis. Und wenn Mäusen mit blockierten ILC3-Signalen Dickdarmtumore implantiert wurden, die Tumoren sprachen relativ nicht auf eine Krebsimmuntherapie namens Anti-PD-1-Checkpoint-Blockade an – während dieselbe Art von Tumor, Mäusen mit normaler ILC3-Signalgebung implantiert, hat gut auf die Therapie reagiert.

Schließlich, in biopsiertem kolorektalen Gewebe von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), Die Forscher fanden ILC3-bedingte Anomalien, die denen bei Darmkrebspatienten ähneln. Die Transplantation der Mikroben von CED-Patienten in Mäuse führte zu einer Therapieresistenz – während Mäuse, denen Mikroben von gesunden menschlichen Spendern transplantiert wurden, immer noch gut auf die Anti-PD-1-Checkpoint-Blockade ansprachen.

„Ein besseres Verständnis des Beitrags des Mikrobioms zur Krebsentstehung und zum Ansprechen auf die Behandlung könnte die Strategien des Patientenmanagements revolutionieren. " sagte Dr. Goc. "Es deutet darauf hin, zum Beispiel, dass wir eines Tages Darmmikrobiota testen könnten, um die Tumorprogression und das Ansprechen auf die Immuntherapie vorherzusagen – und sogar gesunde Mikrobiota verwenden, um das Ansprechen auf die Behandlung zu verbessern.

Die Forscher arbeiten nun daran, die Arten von Darmbakterien zu identifizieren, die in dieser Hinsicht am nützlichsten sind. Diese Forschung wird unter anderem durch einen neuartigen Fördermechanismus des Krebsforschungsinstituts unterstützt, der Dr. Sonnenberg 2019 gewährt wurde. das Eröffnungsjahr des Programms.

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