Įgimtų limfoidinių ląstelių disreguliacija skatina storosios žarnos vėžio progresavimą ir atsparumą imunoterapijai

Imuninių ląstelių pogrupis, vadinamas įgimtomis limfoidinėmis ląstelėmis (ILC3), apsaugo nuo storosios žarnos vėžio, iš dalies padėdamas palaikyti sveiką imuninės sistemos ir žarnyno mikrobų dialogą, pagal naują tyrimą, kuriam vadovavo Weill Cornell Medicine ir NewYork-Presbyterian mokslininkai. Ši išvada atveria duris naujoms šio tipo vėžio gydymo strategijoms.

Tyrėjai, rugpjūčio 17 d. „Cell“ paskelbė savo išvadas, parodė, kad žmonėms, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, ILC3 yra smarkiai sumažėjęs ir funkciškai pasikeitęs. Be to, jie rodo, kad eksperimentinis ILC3 sutrikimas pelėms sukelia agresyvų gaubtinės žarnos vėžį ir labai sumažina vėžio imunoterapijos veiksmingumą.

Kolorektalinis vėžys yra ketvirtas pagal dažnumą vėžys JAV, su maždaug 150, 000 naujų atvejų kiekvienais metais ir apie 50, 000 mirčių. Nors ankstyvas šių vėžio ar ikivėžinių polipų nustatymas atliekant atrankinę kolonoskopiją yra labai veiksmingas, pažangių gaubtinės ir tiesiosios žarnos navikų gydymas išlieka pagrindinis iššūkis, turintis ribotas terapines galimybes. Onkologai yra ypač susirūpinę dėl santykinio šių navikų atsparumo imunoterapijai - gydymui, kuris gerai veikia prieš kai kuriuos kitus vėžio atvejus, nes padidina imuninės sistemos gebėjimą pulti piktybines ląsteles.

„Šios išvados rodo naujas klinikinio kolorektalinio vėžio gydymo galimybes, taip pat padės paaiškinti, kodėl šios rūšies vėžys dažnai nereaguoja į imunoterapiją, “ - sakė vyresnysis autorius daktaras Gregory Sonnenberg, Gastroenterologijos ir hepatologijos skyriaus medicinos mikrobiologijos ir imunologijos docentas ir Weill Cornell medicinos Jill Roberts uždegiminių žarnyno ligų tyrimų instituto narys.

Vienas veiksnys, turintis įtakos atsparumui imunoterapijai, gali būti žarnyno mikrobiomas, bakterijų ir kitų mikrobų rūšių populiacija, kuri gyvena žarnyne ir paprastai padeda virškinti, palaiko įvairias medžiagų apykaitos funkcijas ir atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant imuninę sistemą. Kolorektalinis vėžys yra susijęs su lėtiniu žarnyno uždegimu ir dideliu normalios mikrobiomos sutrikimu. Be to, Naujausi tyrimai rodo, kad pacientų mikrobiomos vaidina pagrindinį vaidmenį kontroliuojant vėžio imunoterapijos rezultatus ir gali paaiškinti, kodėl kai kurių pacientų vėžys arba ne, gerai reaguoja į gydymą.

Naujajame tyrime, Sonnenbergas ir kolegos, įskaitant pagrindinį autorių daktarą Jeremy Gocą, mokslo darbuotojas daktaras Sonnenbergo laboratorijoje, išnagrinėjo ILC3 vaidmenį, kurie gyvena žarnyne ir yra žinomi kaip tarpininkai tarp imuninės sistemos ir žarnyno mikrobų.

3 grupės įgimtos limfoidinės ląstelės paprastai atlieka pagrindinį vaidmenį palaikant sveiką dialogą tarp mikrobiomos ir imuninės aplinkos apatinėje žarnoje. Glaudžiai bendradarbiaudamas su dr. Manish Shah, Bartlett šeimos virškinimo trakto onkologijos profesorius, Hematologijos ir medicinos onkologijos skyriaus virškinimo trakto onkologijos programos direktorius, ir Weill Cornell Medicine Sandros ir Edwardo Meyerio vėžio centro narys, tyrimo grupė išanalizavo žmonių ir pelių gaubtinės ir tiesiosios žarnos navikus bei priešvėžinius polipus. Jie nustatė, kad ILC3 iš vėžinių audinių buvo palyginti išeikvoti, palyginti su sveikais audiniais, ir jų funkcijos iš esmės pasikeitė.

Tai įdomus atradimas, galintis turėti platų poveikį mūsų supratimui apie kelius, kurie kontroliuoja patogenezę, virškinimo trakto piktybinių navikų progresavimas ir terapinis atsakas “.

Daktaras Manišas Šahas, tyrimo bendraautorius, Kietųjų navikų onkologijos tarnybos viršininkas ir Niujorko-Presbiteriono/Weill Cornell medicinos centro pažangiosios virškinimo priežiūros centro direktorius.

Tarp šio normalaus ILC3 aktyvumo praradimo žarnyne, autoriai taip pat pastebėjo, kad ILC3 gebėjimas reguliuoti specifinį imuninių ląstelių pogrupį, vadinamą T ląstelėmis, buvo gerokai sutrikdytas. Šis ILC3 ir T ląstelių dialogo sutrikimas dar labiau padidino žarnyno uždegimą, kuris vėliau keičia žarnyno mikrobiomą. Šie žarnyno mikrobų pokyčiai savo ruožtu sumažina T ląstelių, kurios gerai kovoja su navikais, kiekį.

Šie bendri rezultatai turi didelių pasekmių naviko vystymuisi, tyrėjai parodė. Pelėms, kurioms išsivysto gaubtinės žarnos vėžys, ILC3 signalizacijos blokavimas paskatino neįprastai invazinių ir agresyvesnių navikų augimą, kurių rezultatai buvo prasti. Ir kai pelėms su užblokuotu ILC3 signalizavimu buvo implantuoti gaubtinės žarnos navikai, navikai buvo gana nereaguojantys į imuninę vėžio terapiją, vadinamą anti-PD-1 kontrolinio taško blokada-tuo pačiu naviku, implantuotas pelėms su normaliu ILC3 signalizavimu, gerai reagavo į terapiją.

Pagaliau, biopsiniuose storosios žarnos audiniuose iš pacientų, sergančių uždegimine žarnyno liga (IBD), tyrėjai nustatė su ILC3 susijusius sutrikimus, panašius į gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančius pacientus. Perkeliant mikrobus iš IBD sergančių pacientų į peles, atsirado atsparumas terapijai, tuo tarpu pelės, persodintos iš sveikų žmonių donorų mikrobų, vis dar gerai reagavo į anti-PD-1 kontrolinio taško blokadą.

"Geresnis mikrobiomo indėlio į vėžio vystymąsi ir gydymo atsaką supratimas gali pakeisti pacientų valdymo strategijas. Šis tyrimas parodo atsparumo terapijai mechanizmą, kurį lemia iki šiol neįvertintas mikrobiomos reguliavimas, - pasakė daktaras Gocas. pavyzdžiui, kad vieną dieną galėtume ištirti žarnyno mikrobiotą, kad galėtume prognozuoti naviko progresavimą ir atsaką į imunoterapiją, ir net panaudoti sveiką mikrobiotą, kad pagerintume atsaką į gydymą “.

Dabar mokslininkai stengiasi nustatyti žarnyno bakterijų rūšis, kurios šiuo atžvilgiu yra naudingiausios. Šį tyrimą iš dalies paremia naujas vėžio tyrimų instituto finansavimo mechanizmas, kuris buvo suteiktas daktarui Sonnenbergui 2019 m. programos pradžios metais.

• Tyrimas:mažumų grupės akivaizdžiai nedalyvauja kasos vėžio klinikiniuose tyrimuose
• Vitamino D vartojimas susijęs su mažesne rizika susirgti kolorektaliniu vėžiu