Os pesquisadores, que publicou suas descobertas em 17 de agosto na Cell, mostraram que os ILC3s tendem a ser drasticamente reduzidos e funcionalmente alterados em pessoas com câncer colorretal. Avançar, eles demonstram que interromper experimentalmente as funções de ILC3s em camundongos leva ao câncer de cólon agressivo e reduz muito a eficácia das imunoterapias contra o câncer.
O câncer colorretal é o quarto tipo de câncer mais comum nos Estados Unidos, com cerca de 150, 000 novos casos a cada ano e cerca de 50, 000 mortes. Embora a detecção precoce desses cânceres ou pólipos pré-cancerosos com colonoscopias de triagem seja muito eficaz, os tratamentos para tumores colorretais avançados continuam sendo um grande desafio com opções terapêuticas limitadas. Os oncologistas estão particularmente preocupados com a resistência relativa desses tumores às imunoterapias - tratamentos que funcionam bem contra alguns outros tipos de câncer, aumentando a capacidade do sistema imunológico de atacar células malignas.
"Essas descobertas sugerem novas possibilidades para a abordagem clínica do câncer colorretal, e também ajudam a explicar por que esse tipo de câncer muitas vezes não responde às imunoterapias, "disse o autor sênior, Dr. Gregory Sonnenberg, professor associado de microbiologia e imunologia em medicina na Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia e membro do Instituto Jill Roberts para Pesquisa em Doença Inflamatória Intestinal da Weill Cornell Medicine.
Um fator que afeta a resistência às imunoterapias pode ser o microbioma intestinal, a população de bactérias e outras espécies microbianas que residem nos intestinos e normalmente ajudam na digestão, apoiam várias funções metabólicas e desempenham um papel na regulação do sistema imunológico. O câncer colorretal está associado à inflamação intestinal crônica e a uma importante perturbação do microbioma normal. Avançar, estudos recentes sugerem que os microbiomas dos pacientes desempenham um papel fundamental no controle do resultado das imunoterapias contra o câncer e podem explicar por que os cânceres de alguns pacientes o fazem, ou não, respondem bem ao tratamento.
No novo estudo, Dr. Sonnenberg e colegas, incluindo o autor principal, Dr. Jeremy Goc, um associado de pesquisa no laboratório do Dr. Sonnenberg, examinou o papel dos ILC3s, que residem nos intestinos e são conhecidos por ajudar a mediar a relação entre o sistema imunológico e os micróbios intestinais.
As células linfoides inatas do grupo 3 normalmente desempenham um papel fundamental na manutenção de um diálogo saudável entre o microbioma e o ambiente imunológico na parte inferior do intestino. Em estreita colaboração com o Dr. Manish Shah, o Professor Bartlett Family de Oncologia Gastrointestinal, diretor do Programa de Oncologia Gastrointestinal da Divisão de Hematologia e Oncologia Médica, e membro do Sandra and Edward Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine, o grupo de pesquisa analisou tumores colorretais e pólipos pré-cancerosos de humanos e camundongos. Eles descobriram que os ILC3s de tecidos cancerosos estavam relativamente esgotados em comparação com os tecidos saudáveis e foram fundamentalmente alterados em suas funções.
Esta é uma descoberta empolgante que pode ter amplas implicações para a nossa compreensão das vias que controlam a patogênese, progressão e responsividade terapêutica de doenças malignas gastrointestinais. "
Dr. Manish Shah, coautor do estudo, chefe do Solid Tumor Oncology Service e codiretor do Center for Advanced Digestive Care do NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center
Entre esta perda de atividade ILC3 normal no intestino, os autores observaram ainda que a capacidade das ILC3s de regular um subconjunto específico de células imunes chamadas células T foi significativamente prejudicada. Essa interrupção do diálogo entre ILC3s e células T levou ainda a um aumento da inflamação no intestino que, subsequentemente, modifica o microbioma intestinal. Essas mudanças nos micróbios do intestino, por sua vez, induzem uma diminuição nos níveis de células T, que são boas no combate a tumores.
Esses resultados coletivos têm consequências importantes no desenvolvimento do tumor, os pesquisadores mostraram. Em camundongos que desenvolvem câncer de cólon, o bloqueio da sinalização ILC3 levou ao crescimento de tumores anormalmente invasivos e mais agressivos com resultados ruins. E quando os tumores do cólon foram implantados em camundongos com sinalização ILC3 bloqueada, os tumores não responderam a uma imunoterapia contra o câncer chamada de bloqueio de checkpoint anti-PD-1 - enquanto o mesmo tipo de tumor, implantado em camundongos com sinalização ILC3 normal, respondeu bem à terapia.
Finalmente, em tecidos colorretais biopsiados de pacientes com doença inflamatória intestinal (DII), os pesquisadores descobriram anormalidades relacionadas à ILC3 semelhantes às de pacientes com câncer colorretal. O transplante de micróbios de pacientes com DII em camundongos conferiu resistência à terapia - enquanto os camundongos transplantados com micróbios de doadores humanos saudáveis ainda responderam bem ao bloqueio do ponto de verificação anti-PD-1.
"Compreender melhor a contribuição do microbioma para o desenvolvimento do câncer e a capacidade de resposta ao tratamento pode revolucionar as estratégias de gerenciamento do paciente. Este estudo ilumina um mecanismo de resistência à terapia impulsionado pela desregulação do microbioma que não foi apreciado até agora, "Dr. Goc disse." Isso sugere, por exemplo, que um dia poderíamos amostrar a microbiota intestinal para prever a progressão do tumor e a capacidade de resposta à imunoterapia - e até mesmo usar a microbiota saudável para melhorar a resposta ao tratamento. "
Os pesquisadores agora estão trabalhando para identificar as espécies de bactérias intestinais que são mais benéficas nesse aspecto. Esta pesquisa é apoiada em parte por um novo mecanismo de financiamento do Cancer Research Institute que foi concedido ao Dr. Sonnenberg em 2019, ano inaugural do programa.
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