Forskerne, der offentliggjorde deres fund 17. august i Cell, viste, at ILC3'er har en tendens til at blive drastisk reduceret og funktionelt ændret hos mennesker med tyktarmskræft. Yderligere, de demonstrerer, at eksperimentelt at forstyrre funktionerne af ILC3'er hos mus fører til aggressiv tyktarmskræft og reducerer kraftigt effektiviteten af kræftimmunoterapier.
Kolorektal kræft er den fjerde mest almindelige kræft i USA, med omkring 150, 000 nye sager hvert år og omkring 50, 000 dødsfald. Selvom tidlig påvisning af disse kræftformer eller precancerøse polypper med screening af koloskopier er meget effektiv, behandlinger for avancerede kolorektale tumorer er fortsat en stor udfordring med begrænsede terapeutiske muligheder. Onkologer er især bekymrede over disse tumors relative resistens over for immunterapier - behandlinger, der fungerer godt mod nogle andre kræftformer ved at øge immunsystemets evne til at angribe ondartede celler.
"Disse fund tyder på nye muligheder for den kliniske tilgang til tyktarmskræft, og også hjælpe med at forklare, hvorfor denne type kræft ofte ikke reagerer på immunterapier, "sagde seniorforfatter Dr. Gregory Sonnenberg, en lektor i mikrobiologi og immunologi i medicin i afdelingen for gastroenterologi og hepatologi og medlem af Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Towel Disease at Weill Cornell Medicine.
En faktor, der påvirker resistensen mod immunterapier, kan være tarmmikrobiomet, bestanden af bakterier og andre mikrobielle arter, der opholder sig i tarmene og normalt hjælper fordøjelsen, understøtte forskellige metaboliske funktioner og spille en rolle i reguleringen af immunsystemet. Kolorektal cancer er forbundet med kronisk tarmbetændelse og en større forstyrrelse af det normale mikrobiom. Yderligere, nylige undersøgelser tyder på, at patienters mikrobiomer spiller en central rolle i kontrollen af resultatet af kræftimmunoterapier og kan forklare, hvorfor nogle patienters kræftformer gør, eller gør ikke, reagerer godt på behandlingen.
I den nye undersøgelse, Dr. Sonnenberg og kolleger, herunder hovedforfatter Dr. Jeremy Goc, en forskningsassistent i Dr. Sonnenbergs laboratorium, undersøgte rollen som ILC3'er, som findes i tarmene og er kendt for at hjælpe med at formidle forholdet mellem immunsystemet og tarmmikrober.
Gruppe 3 medfødte lymfoide celler spiller normalt en central rolle for at opretholde en sund dialog mellem mikrobiomet og immunmiljøet i den nedre tarm. I tæt samarbejde med Dr. Manish Shah, Bartlett Family Professor of Gastrointestinal Oncology direktør for Gastrointestinal Oncology Program i Division of Hematology and Medical Oncology, og medlem af Sandra og Edward Meyer Cancer Center ved Weill Cornell Medicine, forskergruppen analyserede kolorektale tumorer og præ-cancerøse polypper fra mennesker og mus. De fandt ud af, at ILC3 fra kræftvæv var relativt udtømt sammenlignet med raske væv og blev yderligere fundamentalt ændret i deres funktioner.
Dette er et spændende fund, der kan have brede konsekvenser for vores forståelse af de veje, der styrer patogenesen, progression og terapeutisk respons på gastrointestinale maligniteter. "
Dr. Manish Shah, undersøg medforfatter, chef for Solid Tumor Oncology Service og meddirektør for Center for Advanced Digestive Care på NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center
Blandt dette tab af normal ILC3 -aktivitet i tarmen, forfatterne observerede yderligere, at ILC3'ernes evne til at regulere et specifikt immuncelleundersæt kaldet T -celler blev signifikant forstyrret. Denne forstyrrelse af dialogen mellem ILC3'er og T -celler førte yderligere til en stigning i inflammation i tarmen, der efterfølgende modificerer tarmmikrobiomet. Disse ændringer i tarmmikroerne forårsager igen et fald i niveauet af T -celler, der er gode til at bekæmpe tumorer.
Disse kollektive resultater har store konsekvenser for tumorudvikling, forskerne viste. Hos mus, der udvikler tyktarmskræft, blokering af ILC3 -signalering førte til vækst af unormalt invasive og mere aggressive tumorer med dårligt resultat. Og da tyktumorer blev implanteret i mus med blokeret ILC3 -signalering, tumorerne reagerede relativt ikke på en kræftimmunterapi kaldet anti-PD-1 checkpoint-blokade-hvorimod den samme type tumor, implanteret i mus med normal ILC3 -signalering, reagerede godt på terapien.
Endelig, i biopsierede kolorektale væv fra patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD), forskerne fandt ILC3-relaterede abnormiteter svarende til dem hos patienter med kolorektal cancer. Transplantation af mikrober fra IBD-patienter til mus gav resistens over for terapi-hvorimod mus transplanteret med mikrober fra raske menneskelige donorer stadig reagerede godt på anti-PD-1 checkpoint-blokade.
"Bedre forståelse af mikrobiomets bidrag til kræftudvikling og behandlingsresponsivitet kan revolutionere patientstyringsstrategier. Denne undersøgelse belyser en mekanisme for terapiresistens drevet af dysregulering af mikrobiomet, der ikke har været værdsat indtil nu, "Dr. Goc sagde." Det tyder på, for eksempel, at vi en dag kunne prøve tarmmikrobiota for at forudsige tumorprogression og lydhørhed over for immunterapi - og endda bruge sund mikrobiota til at forbedre behandlingsresponsiviteten. "
Forskerne arbejder nu på at identificere de arter af tarmbakterier, der er mest gavnlige i denne henseende. Denne forskning understøttes delvist af en ny finansieringsmekanisme fra Cancer Research Institute, der blev bevilget til Dr. Sonnenberg i 2019, programmets første år.
Det vaginale mikrobiom kan påvirke effekten af HIV -forebyggende behandling
Kunne mikroalger afledte antivirale forbindelser bekæmpe SARS-CoV-2 og andre vira?
Utæt tarm og rumfart - mekanismen afsløret
Genetisk tilpasning af tarmbakterier reducerer risikoen for tyktarmskræft hos mus finder undersøgelse
Rengøringsprodukter kan øge risikoen for astma hos børn, finder undersøgelse
Metformin kan hjælpe utæt tarm
Antioxidanter i kosten kan øge risikoen for tarmkræft,
ny undersøgelse afslører Sundhedsmæssige fordele ved antioxidanter i fødevarer er blevet bevist på tværs af en betydelig mængde videnskabelig litteratur. Nu, en ny undersøgelse viser, at for meget af
Gasdetekterende elektronisk pille til diagnose af mave -tarmsygdomme
Forskere fra RMIT University, Melbourne, har lavet en elektronisk pille, der kan registrere særlige gasser i tarmen og hjælpe læger med at diagnosticere mave -tarmsygdomme som irritabel tarm.
Utæt tarm og rumfart - mekanismen afsløret
En ny undersøgelse af virkningerne af simuleret mikrogravitation, den tilstand, astronauter står over for i rummet, forstyrrer tarmens epitelbarriere, og effekten vedvarer, selv efter at astronauten v