I ricercatori, che hanno pubblicato i loro risultati il 17 agosto su Cell, hanno mostrato che le ILC3 tendono ad essere drasticamente ridotte e alterate funzionalmente nelle persone con cancro del colon-retto. Ulteriore, dimostrano che l'interruzione sperimentale delle funzioni degli ILC3 nei topi porta al cancro del colon aggressivo e riduce notevolmente l'efficacia delle immunoterapie antitumorali.
Il cancro del colon-retto è il quarto tumore più comune negli Stati Uniti, con circa 150, 000 nuovi casi ogni anno e circa 50, 000 morti. Sebbene la diagnosi precoce di questi tumori o polipi precancerosi con le colonscopie di screening sia molto efficace, i trattamenti per i tumori colorettali avanzati rimangono una sfida importante con opzioni terapeutiche limitate. Gli oncologi sono particolarmente preoccupati per la relativa resistenza di questi tumori alle immunoterapie, trattamenti che funzionano bene contro alcuni altri tipi di cancro aumentando la capacità del sistema immunitario di attaccare le cellule maligne.
"Questi risultati suggeriscono nuove possibilità per l'approccio clinico al cancro del colon-retto, e aiutano anche a spiegare perché questo tipo di cancro spesso non risponde alle immunoterapie, " ha detto l'autore senior Dr. Gregory Sonnenberg, professore associato di microbiologia e immunologia in medicina presso la Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia e membro del Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease presso Weill Cornell Medicine.
Un fattore che influisce sulla resistenza alle immunoterapie potrebbe essere il microbioma intestinale, la popolazione di batteri e altre specie microbiche che risiedono nell'intestino e normalmente aiutano la digestione, supportano varie funzioni metaboliche e svolgono un ruolo nella regolazione del sistema immunitario. Il cancro del colon-retto è associato all'infiammazione cronica dell'intestino e a una grave interruzione del normale microbioma. Ulteriore, studi recenti suggeriscono che i microbiomi dei pazienti svolgono un ruolo chiave nel controllo dell'esito delle immunoterapie antitumorali e possono spiegare perché alcuni tumori lo fanno, o no, rispondere bene al trattamento.
Nel nuovo studio, Dott. Sonnenberg e colleghi, incluso l'autore principale Dr. Jeremy Goc, un ricercatore associato nel laboratorio del Dr. Sonnenberg, esaminato il ruolo degli ILC3, che risiedono nell'intestino e sono noti per aiutare a mediare la relazione tra il sistema immunitario e i microbi intestinali.
Le cellule linfoidi innate del gruppo 3 normalmente svolgono un ruolo chiave nel mantenere un sano dialogo tra il microbioma e l'ambiente immunitario nell'intestino inferiore. In stretta collaborazione con il dottor Manish Shah, il Bartlett Family Professor of Gastrointestinal Oncology direttore del Gastrointestinal Oncology Program nella Divisione di Ematologia e Oncologia Medica, e membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine, il gruppo di ricerca ha analizzato i tumori del colon-retto e i polipi precancerosi di esseri umani e topi. Hanno scoperto che le ILC3 dei tessuti cancerosi erano relativamente esaurite rispetto ai tessuti sani e che erano ulteriormente alterate nelle loro funzioni.
Questa è una scoperta entusiasmante che potrebbe avere ampie implicazioni per la nostra comprensione dei percorsi che controllano la patogenesi, progressione e risposta terapeutica delle neoplasie gastrointestinali".
Dottor Manish Shah, coautore dello studio, capo del Solid Tumor Oncology Service e co-direttore del Center for Advanced Digestive Care presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center
Tra questa perdita della normale attività di ILC3 nell'intestino, gli autori hanno inoltre osservato che la capacità delle ILC3 di regolare uno specifico sottoinsieme di cellule immunitarie chiamate cellule T era significativamente compromessa. Questa interruzione del dialogo tra ILC3 e cellule T ha ulteriormente portato a un aumento dell'infiammazione nell'intestino che successivamente modifica il microbioma intestinale. Questi cambiamenti dei microbi intestinali a loro volta inducono una diminuzione dei livelli di cellule T che sono brave a combattere i tumori.
Questi risultati collettivi hanno importanti conseguenze sullo sviluppo del tumore, hanno mostrato i ricercatori. Nei topi che sviluppano tumori al colon, il blocco della segnalazione di ILC3 ha portato alla crescita di tumori anormalmente invasivi e più aggressivi con scarso esito. E quando i tumori del colon sono stati impiantati nei topi con la segnalazione ILC3 bloccata, i tumori erano relativamente insensibili a un'immunoterapia contro il cancro chiamata blocco del checkpoint anti-PD-1, mentre lo stesso tipo di tumore, impiantato in topi con normale segnalazione ILC3, ha risposto bene alla terapia.
Finalmente, nei tessuti colorettali sottoposti a biopsia da pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD), i ricercatori hanno trovato anomalie correlate a ILC3 simili a quelle dei pazienti con cancro del colon-retto. Il trapianto di microbi da pazienti con IBD in topi ha conferito resistenza alla terapia, mentre i topi trapiantati con microbi provenienti da donatori umani sani hanno risposto bene al blocco del checkpoint anti-PD-1.
"Una migliore comprensione del contributo del microbioma allo sviluppo del cancro e alla risposta al trattamento potrebbe rivoluzionare le strategie di gestione del paziente. Questo studio illumina un meccanismo di resistenza alla terapia guidato dalla disregolazione del microbioma che è stato finora sottovalutato, "Il dottor Goc ha detto. "Suggerisce, Per esempio, che un giorno potremmo campionare il microbiota intestinale per prevedere la progressione del tumore e la reattività all'immunoterapia e persino utilizzare un microbiota sano per migliorare la reattività al trattamento".
I ricercatori stanno ora lavorando per identificare le specie di batteri intestinali più utili in questo senso. Questa ricerca è supportata in parte da un nuovo meccanismo di finanziamento del Cancer Research Institute che è stato concesso al Dr. Sonnenberg nel 2019, l'anno inaugurale del programma.
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