De onderzoekers, die hun bevindingen op 17 augustus publiceerden in Cell, toonde aan dat ILC3's de neiging hebben drastisch te worden verminderd en functioneel te veranderen bij mensen met colorectale kanker. Verder, ze tonen aan dat het experimenteel verstoren van de functies van ILC3's bij muizen leidt tot agressieve darmkanker en de effectiviteit van kankerimmunotherapieën aanzienlijk vermindert.
Colorectale kanker is de vierde meest voorkomende kanker in de Verenigde Staten, met ongeveer 150 000 nieuwe gevallen per jaar en ongeveer 50, 000 doden. Hoewel vroege detectie van deze kankers of precancereuze poliepen met screeningscoloscopieën zeer effectief is, behandelingen voor geavanceerde colorectale tumoren blijven een grote uitdaging met beperkte therapeutische opties. Oncologen maken zich vooral zorgen over de relatieve weerstand van deze tumoren tegen immuuntherapieën - behandelingen die goed werken tegen sommige andere vormen van kanker door het vermogen van het immuunsysteem om kwaadaardige cellen aan te vallen, te vergroten.
"Deze bevindingen suggereren nieuwe mogelijkheden voor de klinische benadering van colorectale kanker, en helpen ook verklaren waarom dit type kanker vaak niet reageert op immuuntherapieën, " zei senior auteur Dr. Gregory Sonnenberg, een universitair hoofddocent microbiologie en immunologie in de geneeskunde in de afdeling gastro-enterologie en hepatologie en een lid van het Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease bij Weill Cornell Medicine.
Een factor die van invloed is op de weerstand tegen immuuntherapieën kan het darmmicrobioom zijn, de populatie van bacteriën en andere microbiële soorten die in de darmen verblijven en normaal gesproken de spijsvertering bevorderen, ondersteunen verschillende metabolische functies en spelen een rol bij het reguleren van het immuunsysteem. Colorectale kanker wordt geassocieerd met chronische darmontsteking en een grote verstoring van het normale microbioom. Verder, recente studies suggereren dat het microbioom van patiënten een sleutelrol speelt bij het beheersen van de uitkomst van kankerimmunotherapieën en kan verklaren waarom sommige kankers van patiënten dat doen, of niet, goed reageren op de behandeling.
In de nieuwe studie Dr. Sonnenberg en collega's, waaronder hoofdauteur Dr. Jeremy Goc, een onderzoeksmedewerker in het laboratorium van Dr. Sonnenberg, onderzocht de rol van ILC3's, die zich in de darmen bevinden en waarvan bekend is dat ze de relatie tussen het immuunsysteem en darmmicroben helpen bemiddelen.
Groep 3 aangeboren lymfoïde cellen spelen normaal gesproken een sleutelrol bij het handhaven van een gezonde dialoog tussen het microbioom en de immuunomgeving in de lagere darmen. In nauwe samenwerking met Dr. Manish Shah, de Bartlett Family Professor of Gastrointestinal Oncology directeur van het Gastrointestinal Oncology Program in de afdeling Hematologie en Medische Oncologie, en lid van het Sandra en Edward Meyer Cancer Center bij Weill Cornell Medicine, de onderzoeksgroep analyseerde colorectale tumoren en precancereuze poliepen van mensen en muizen. Ze ontdekten dat ILC3's van kankerweefsel relatief uitgeput waren in vergelijking met gezonde weefsels en verder fundamenteel veranderd waren in hun functies.
Dit is een opwindende bevinding die brede implicaties kan hebben voor ons begrip van de paden die de pathogenese beheersen, progressie en therapeutische responsiviteit van gastro-intestinale maligniteiten."
Dr. Manish Shah, studie co-auteur, hoofd van de Solid Tumor Oncology Service en mededirecteur van het Center for Advanced Digestive Care in het NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center
Onder dit verlies van normale ILC3-activiteit in de darm, de auteurs merkten verder op dat het vermogen van ILC3's om een specifieke subset van immuuncellen, T-cellen genaamd, te reguleren aanzienlijk was verstoord. Deze verstoring van de dialoog tussen ILC3's en T-cellen leidde verder tot een toename van ontstekingen in de darm die vervolgens het darmmicrobioom wijzigt. Deze veranderingen in de darmmicrobe veroorzaken op hun beurt een afname van de niveaus van T-cellen die goed zijn in het bestrijden van tumoren.
Die collectieve uitkomsten hebben grote gevolgen voor de tumorontwikkeling, toonden de onderzoekers aan. Bij muizen die darmkanker ontwikkelen, het blokkeren van ILC3-signalering leidde tot de groei van abnormaal invasieve en agressievere tumoren met een slecht resultaat. En toen colontumoren werden geïmplanteerd in muizen met geblokkeerde ILC3-signalering, de tumoren reageerden relatief niet op een kankerimmunotherapie genaamd anti-PD-1 checkpointblokkade, terwijl dezelfde soort tumor, geïmplanteerd in muizen met normale ILC3-signalering, reageerde goed op de therapie.
Eindelijk, in biopsie van colorectale weefsels van patiënten met inflammatoire darmziekte (IBD), de onderzoekers vonden ILC3-gerelateerde afwijkingen vergelijkbaar met die bij patiënten met colorectale kanker. Het transplanteren van de microben van IBD-patiënten in muizen verleende resistentie tegen therapie, terwijl muizen die waren getransplanteerd met microben van gezonde menselijke donoren nog steeds goed reageerden op anti-PD-1 checkpointblokkade.
"Een beter begrip van de bijdrage van het microbioom aan de ontwikkeling van kanker en de responsiviteit van de behandeling zou een revolutie teweeg kunnen brengen in de strategieën voor patiëntbeheer. Deze studie belicht een mechanisme van therapieresistentie dat wordt aangedreven door ontregeling van het microbioom dat tot nu toe niet werd gewaardeerd, "Zei Dr. Goc. "Het suggereert, bijvoorbeeld, dat we op een dag darmmicrobiota zouden kunnen bemonsteren om tumorprogressie en respons op immunotherapie te voorspellen - en zelfs gezonde microbiota te gebruiken om de respons op de behandeling te verbeteren."
De onderzoekers werken nu aan het identificeren van de soorten darmbacteriën die in dit opzicht het meest gunstig zijn. Dit onderzoek wordt gedeeltelijk ondersteund door een nieuw financieringsmechanisme van het Cancer Research Institute dat in 2019 werd toegekend aan Dr. Sonnenberg, het eerste jaar van het programma.
Het is veilig om rauw voedsel aan huisdieren te geven,
Wat is een ERCP?
Studie koppelt consumptie van gefermenteerde groenten aan lage COVID-19-sterfte
Rauw voer voor huisdieren een risico voor mens en dier
Nieuwe tool om het darmmicrobioom te ontcijferen
Nieuwe interacties tussen gastheer en viraal microbioom tijdens COVID-19 kunnen de uitkomst bepalen
FLUOstar Omega gebruiken om nieuwe darmbacteriën te bestuderen die onze gezondheid kunnen beïnvloeden
De Microbial Biology and Metagenomics-groep van het Diamantina Institute van de University of Queensland gebruikt de BMG LABTECH FLUOstar Omega-microplaatlezer om nieuwe methoden te ontwikkelen om het
RNA-sequencing biedt nieuwe inzichten in het microbioom
Onderzoekers van de Universiteit van Chicago hebben een revolutionaire strategie bedacht om de activiteit van het darmmicrobioom te bestuderen - met behulp van high-throughput-sequencing van tRNA.
Onderzoek met een tweeling toont aan dat COVID-19-symptomen een genetische bijdrage hebben
Een nieuwe studie gepubliceerd op de preprint-server medRxiv van Kings College, Londen, suggereert dat de genetische samenstelling van een persoon kan bijdragen aan de mate waarin een persoon waarsc