Znanstveniki odkrivajo presenetljive igralce pri akutni odpovedi jeter

Akutna odpoved jeter je uničujoča, hitro napredujoča bolezen, ki v 80% primerov povzroči smrt, razen če se izvede nujna presaditev jeter. V razvitem svetu, njegov glavni vzrok je precejšnje preveliko odmerjanje acetaminofena, znan tudi kot paracetamol.

V študiji, objavljeni leta Naravna medicina , raziskovalci iz laboratorija prof. Eran Elinav in Ido Amit na oddelku za imunologijo Weizmannovega inštituta za znanost sta, pri uporabi mišjih modelov akutne odpovedi jeter, odkril tri nove podskupine jetrnih celic, ki vodijo razvoj tega stanja.

Znanstveniki so odkrili tudi signale - iz črevesnega mikrobioma in obolelih jeter -, ki skupaj aktivirajo te celice, in pokazali, da je selektivno blokiranje teh signalov in izčrpavanje mikrobioma povzročilo izrazito izboljšanje delovanja jeter in podaljšano preživetje pri miših. Analiza jetrnega tkiva pri človeških bolnikih z akutno odpovedjo jeter je pokazala molekularni vzorec, ki je presenetljivo podoben tistemu pri miših v študiji, vzbuja upanje, da se bodo lahko ugotovitve pri miših v prihodnosti prelevile v zdravljenje za ljudi.

Dr. Aleksandra Kolodziejczyk, podoktorski sodelavec v Elinavovem laboratoriju, vodil ta projekt v sodelovanju z drugimi znanstveniki na Weizmannovem inštitutu za znanost in dr. Amirjem Shlomaijem z Inštituta za jetra, Zdravstveni dom Rabin.

Kolodziejczyk in njeni sodelavci so svoje raziskovanje začeli z ustvarjanjem profilov ekspresije genov 45, 000 posameznih mišjih jetrnih celic, končno ustvari celovit atlas jetrnih celic v pogojih zdravja in akutne odpovedi jeter. Znanstveniki so odkrili 49 podskupin celic, od tega tri nove podskupine - med zvezdnimi, endotelijske in Kupfferjeve celice - so se nenormalno aktivirale, ko je akutna odpoved jeter pri miših napredovala. Te prej neopisane podskupine celic so izločale veliko različnih snovi, ki so pritegnile imunske celice zunaj jeter, kar je potem prispevalo k njeni škodi. Vsi trije novi podtipi celic imajo značilen vzorec izražanja 77 genov - vzorec, ki ga nadzira isti regulatorni protein, transkripcijski faktor MYC - ki je predlagal, da se te celice aktivirajo s skupnim programom.

Raziskovalci so domnevali, da bi lahko na novo odkrito aktivacijsko pot regulirali signali iz črevesnega mikrobioma. To je anatomsko smiselno, ker prebavni trakt odteka v jetra skozi veliko mrežo žil, neposredno izpostavljanje jeter snovem, ki nastanejo v črevesju in z mikrobi. Ko so znanstveniki izčrpali mikrobiom miši z dajanjem antibiotikov širokega spektra, simptomi odpovedi jeter so bili ublaženi. Poleg tega, ko so pri miših brez kalčkov povzročili akutno odpoved jeter, ki nimajo mikrobioma, stanje je bilo veliko manj hudo kot pri navadnih miših. Nadaljnje študije miši z črevesnim mikrobiomom in brez njih so pokazale, da med akutno odpovedjo jeter različne molekule, ki jih ustvari mikrobiom, se kopičijo v jetrih, kjer aktivirajo protein MYC v treh podtipih jetrnih celic, ki prispevajo k poškodbam jeter. V odsotnosti mikrobioma, Aktiviranje MYC je oslabljeno, kar vodi do zmanjšanja poškodb jeter.

Kolodziejczyk je nato razvil molekularne podrobnosti aktivacije MYC. Ugotovila je, da molekule, ki prihajajo iz mikrobioma, aktivirajo program MYC prek površinskih receptorjev na treh celičnih podtipih, ki jih je prej opredelila kot poslabšanje odpovedi jeter. Ugotovila je tudi, da je bil program MYC aktiviran na enak način - to je, skozi iste receptorje na treh podtipih celic - s signali, ki prihajajo iz jetrnih celic, poškodovanih s paracetamolom.

Ko so miši genetsko izčrpale delujoče receptorje, če ste prejemali zdravila, ki so blokirala MYC ali kako drugače prekinila signale med temi receptorji in MYC, niso imeli več akutne odpovedi jeter in njihovo preživetje se je podaljšalo. Analiza genske ekspresije posameznih celic je pokazala, da pri zdravljenih miših, trije na novo ugotovljeni podtipi celic niso bili več nenormalno aktivirani, in to je zmanjšalo tako infiltracijo imunskih celic kot posledično poškodbo jeter.

Končno, raziskovalci so skupaj z dr. Shlomaijem analizirali vzorce jeter pri bolnikih z akutno odpovedjo jeter in jih primerjali z vzorci zdravih darovalcev jeter. Za bolnike - vendar ne pri zdravih darovalcih - je bila značilna robustna aktivacija MYC, ki je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri miših. Ti rezultati povečujejo možnost, da program MYC blokirajo zdravila, skupaj z modulacijo mikrobioma, se lahko izkaže za potencialno zdravljenje akutne odpovedi jeter.

Naše ugotovitve so prvi korak k doseganju celovitega razumevanja, kako mikrobiom sodeluje z gostiteljem pri prispevanju k akutni odpovedi jeter. Takšno znanje bi lahko pripeljalo do nove možnosti zdravljenja te nezdravljive in uničujoče motnje. "

Eran Elinav, prof. Oddelek za imunologijo, Weizmannov inštitut za znanost

• Posebni geni črevesne bakterije pri dojenčkih določajo njeno simbiotsko funkcijo v črevesju dojenčkov
• Multimodalno preslikava imunske pokrajine pri raku trebušne slinavke bi lahko vodilo prilagojene terapije