Forskere avdekker overraskende spillere i akutt leversvikt

Akutt leversvikt er ødeleggende, raskt utviklende sykdom som resulterer i død i 80% av tilfellene, med mindre en akutt levertransplantasjon utføres. I den utviklede verden, den viktigste årsaken er en betydelig overdose av acetaminophen, også kjent som paracetamol.

I en studie publisert i Naturmedisin , forskere fra laboratoriene til proffene. Eran Elinav og Ido Amit ved Immunologisk avdeling ved Weizmann Institute of Science har, ved bruk av musemodeller for akutt leversvikt, oppdaget tre nye undergrupper av leverceller som styrer utviklingen av denne tilstanden.

Forskerne avdekket også signaler - fra tarmmikrobiomet så vel som den syke leveren - som i fellesskap aktiverer disse cellene, og viste at selektiv blokkering av disse signalene og tømming av mikrobiomet førte til markert forbedring i leverfunksjonen og forlenget overlevelse hos mus. En analyse av levervev fra mennesker med akutt leversvikt avslørte et molekylært mønster som var påfallende likt det som ble identifisert hos mus i studien, vekker håp om at funnene hos mus i fremtiden kan oversettes til en behandling for mennesker.

Dr. Aleksandra Kolodziejczyk, en postdoktor i Elinavs laboratorium, ledet dette prosjektet i samarbeid med andre forskere ved Weizmann Institute of Science og Dr. Amir Shlomai fra Liver Institute, Rabin medisinske senter.

Kolodziejczyk og hennes kolleger begynte letingen med å lage genuttrykksprofiler på 45, 000 individuelle museleverceller, til syvende og sist genererer et omfattende levercelle -atlas under helsetilstander og akutt leversvikt. Forskerne identifiserte 49 celleundergrupper, hvorav tre nye undergrupper - blant stjerne, endotel- og Kupffer -celler - ble unormalt aktivert etter hvert som den akutte leversvikten utviklet seg hos musene. Disse tidligere ubeskrevne celleundergruppene utskilt et stort utvalg av stoffer som tiltrukket immunceller utenfor leveren, som da bidro til skaden. Alle tre nye celletyper delte et karakteristisk uttrykksmønster på 77 gener - et mønster kontrollert av det samme regulatoriske proteinet, transkripsjonsfaktoren MYC - som antydet at disse cellene kan aktiveres gjennom et felles program.

Forskerne mistenkte at den nylig avdekkede aktiveringsveien kan reguleres av signaler fra tarmmikrobiomet. Dette gir anatomisk mening, som mage -tarmkanalen renner ut i leveren gjennom et stort nettverk av vener, utsetter leveren direkte for stoffer som produseres i tarmen og av dens mikrober. Da forskerne tømte mikrobiomet til musene ved å administrere bredspektret antibiotika, symptomer på leversvikt ble lettet. Videre, da de induserte akutt leversvikt hos bakteriefrie mus, som mangler et mikrobiom, tilstanden var mye mindre alvorlig enn hos vanlige mus. Ytterligere studier av mus med og uten tarmmikrobiom avslørte at under akutt leversvikt, forskjellige molekyler generert av mikrobiomet akkumuleres i leveren, hvor de aktiverer MYC -proteinet i de tre levercelleundertyper som bidrar til leverskade. I fravær av et mikrobiom, MYC -aktivering ble dempet, fører til redusert leverskade.

Kolodziejczyk utarbeidet deretter de molekylære detaljene for MYC -aktivering. Hun fant ut at molekylene som kommer fra mikrobiomet aktiverer MYC -programmet gjennom overflatereseptorer på de tre celletyper som hun tidligere hadde identifisert som forverrende leversvikt. Hun fant også ut at MYC -programmet ble aktivert på samme måte - det vil si gjennom de samme reseptorene på de tre celletyper - ved signaler som kommer fra leverceller skadet av paracetamol.

Når musene var genetisk tømt for fungerende reseptorer, gitt medisiner som blokkerte MYC eller på annen måte fikk signalene mellom disse reseptorene og MYC avbrutt, de utviklet ikke lenger akutt leversvikt, og deres overlevelse ble forlenget. Genekspresjonsanalyse av individuelle celler viste at i de behandlede musene, de tre nylig identifiserte celletyper var ikke lenger unormalt aktivert, og dette reduserte både immuncellenes infiltrasjon og den resulterende leverskaden.

Endelig, forskerne gikk sammen med Dr. Shlomai for å analysere leverprøver fra pasienter med akutt leversvikt og sammenligne dem med prøver fra friske leverdonorer. De fra pasientene - men ikke fra friske donorer - ble preget av robust MYC -aktivering som var lik den som ble observert hos mus. Disse resultatene øker muligheten for å blokkere MYC -programmet med medisiner, kombinert med mikrobiomodulasjon, kan vise seg å være en potensiell behandling for akutt leversvikt.

Våre funn gir et første skritt mot å oppnå en omfattende forståelse av hvordan mikrobiomet interagerer med verten for å bidra til akutt leversvikt. Slik kunnskap kan føre til et nytt behandlingsalternativ for denne uforsonlige og ødeleggende lidelsen. "

Prof. Eran Elinav, Immunologisk avdeling, Weizmann institutt for vitenskap

• Spesifikke gener for spedbarns tarmbakterie bestemmer dens symbiotiske funksjon i spedbarnets tarm
• Multimodal kartlegging av immunlandskap ved kreft i bukspyttkjertelen kan lede personlige behandlinger