Cientistas descobrem jogadores surpreendentes em insuficiência hepática aguda

A insuficiência hepática aguda é devastadora, doença de progressão rápida que resulta em morte em 80% dos casos, a menos que um transplante de fígado de emergência seja realizado. No mundo desenvolvido, sua principal causa é uma overdose substancial de paracetamol, também conhecido como paracetamol.

Em um estudo publicado em Nature Medicine , pesquisadores dos laboratórios dos Profs. Eran Elinav e Ido Amit, do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciência Weizmann, no uso de modelos de camundongos de insuficiência hepática aguda, descobriu três novos subconjuntos de células do fígado que orquestram o desenvolvimento dessa condição.

Os cientistas também descobriram sinais - do microbioma intestinal e também do fígado doente - que ativam essas células em conjunto, e mostraram que o bloqueio seletivo desses sinais e o esgotamento do microbioma levaram a uma melhora acentuada na função hepática e sobrevivência prolongada em camundongos. Uma análise do tecido hepático de pacientes humanos com insuficiência hepática aguda revelou um padrão molecular muito semelhante ao identificado em camundongos no estudo, aumentando as esperanças de que as descobertas em ratos possam no futuro ser traduzidas em um tratamento para humanos.

Dra. Aleksandra Kolodziejczyk, um pós-doutorado no laboratório de Elinav, liderou este projeto em colaboração com outros cientistas do Instituto de Ciência Weizmann e o Dr. Amir Shlomai do Instituto do Fígado, Rabin Medical Center.

Kolodziejczyk e seus colegas começaram sua exploração criando perfis de expressão gênica de 45, 000 células individuais do fígado de camundongo, em última análise, gerando um atlas de células hepáticas abrangente em condições de saúde e insuficiência hepática aguda. Os cientistas identificaram 49 subconjuntos de células, dos quais três novos subconjuntos - entre estrelados, células endoteliais e de Kupffer - tornaram-se anormalmente ativadas à medida que a insuficiência hepática aguda progredia nos camundongos. Esses subconjuntos de células, anteriormente não descritos, secretavam uma grande variedade de substâncias que atraíam as células do sistema imunológico de fora do fígado, que então contribuiu para o seu dano. Todos os três novos subtipos de células compartilharam um padrão de expressão característico de 77 genes - um padrão controlado pela mesma proteína reguladora, o fator de transcrição MYC - que sugere que essas células podem ser ativadas por meio de um programa comum.

Os pesquisadores suspeitaram que a via de ativação recém-descoberta poderia ser regulada por sinais do microbioma intestinal. Isso faz sentido anatômico, como o trato gastrointestinal drena para o fígado através de uma grande rede de veias, expor diretamente o fígado a substâncias produzidas no intestino e por seus micróbios. Quando os cientistas esgotaram o microbioma dos camundongos com a administração de antibióticos de amplo espectro, os sintomas de insuficiência hepática foram aliviados. Além disso, quando eles induziram insuficiência hepática aguda em camundongos livres de germes, que carece de um microbioma, a condição era muito menos severa do que em ratos normais. Outros estudos de camundongos com e sem um microbioma intestinal revelaram que durante a insuficiência hepática aguda, moléculas distintas geradas pelo microbioma se acumulam no fígado, onde eles ativam a proteína MYC nos três subtipos de células hepáticas que contribuem para danos ao fígado. Na ausência de um microbioma, A ativação de MYC foi atenuada, levando à redução da lesão hepática.

Kolodziejczyk então elaborou os detalhes moleculares da ativação do MYC. Ela descobriu que as moléculas provenientes do microbioma ativam o programa MYC por meio de receptores de superfície nos três subtipos de células que ela havia identificado anteriormente como agravantes da insuficiência hepática. Ela também descobriu que o programa MYC foi ativado da mesma maneira - isto é, através dos mesmos receptores nos três subtipos de células - por sinais vindos das células do fígado danificadas pelo paracetamol.

Quando os ratos foram geneticamente esgotados de receptores funcionais, dadas drogas que bloquearam MYC ou de outra forma tiveram os sinais entre esses receptores e MYC interrompidos, eles não desenvolveram mais insuficiência hepática aguda e sua sobrevivência foi estendida. A análise da expressão gênica de células individuais mostrou que, nos camundongos tratados, os três subtipos de células recém-identificados não foram mais ativados de forma anormal, e isso reduziu a infiltração de células imunes e os danos hepáticos resultantes.

Finalmente, os pesquisadores se uniram ao Dr. Shlomai para analisar amostras de fígado de pacientes com insuficiência hepática aguda e compará-las com amostras de doadores de fígado saudáveis. Aqueles dos pacientes - mas não de doadores saudáveis ​​- foram caracterizados por uma ativação robusta de MYC que foi semelhante à observada em camundongos. Esses resultados levantam a possibilidade de que o bloqueio do programa MYC por drogas, juntamente com a modulação do microbioma, pode revelar-se um potencial tratamento para insuficiência hepática aguda.

Nossos resultados fornecem um primeiro passo para alcançar uma compreensão abrangente de como o microbioma interage com o hospedeiro contribuindo para a insuficiência hepática aguda. Esse conhecimento pode levar a uma nova opção de tratamento para esta doença devastadora e sem cura. "

Prof. Eran Elinav, Departamento de Imunologia, Instituto de Ciência Weizmann

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