Forskere afdækker overraskende spillere i akut leversvigt

Akut leversvigt er en ødelæggende, hurtigt udviklende sygdom, der resulterer i død i 80% af tilfældene, medmindre der udføres en akut levertransplantation. I den udviklede verden, dens hovedårsag er en betydelig overdosis af acetaminophen, også kendt som paracetamol.

I en undersøgelse offentliggjort i Naturmedicin , forskere fra proffs laboratorier. Eran Elinav og Ido Amit i immunologiafdelingen på Weizmann Institute of Science har, ved brug af musemodeller for akut leversvigt, opdagede tre nye undergrupper af leverceller, der orkestrerer udviklingen af ​​denne tilstand.

Forskerne afdækkede også signaler - fra tarmmikrobiomet såvel som den syge lever - der i fællesskab aktiverer disse celler, og viste, at selektiv blokering af disse signaler og nedbrydning af mikrobiomet førte til markant forbedring af leverfunktionen og forlænget overlevelse hos mus. En analyse af levervæv fra mennesker med akut leversvigt afslørede et molekylært mønster, der var påfaldende magen til det, der blev identificeret hos mus i undersøgelsen, vækker håb om, at fundene hos mus i fremtiden muligvis kan omsættes til en behandling for mennesker.

Dr. Aleksandra Kolodziejczyk, en postdoktor i Elinavas laboratorium, ledet dette projekt i samarbejde med andre forskere ved Weizmann Institute of Science og Dr. Amir Shlomai fra Liver Institute, Rabin Lægecenter.

Kolodziejczyk og hendes kolleger begyndte deres udforskning ved at oprette genekspressionsprofiler på 45, 000 individuelle museleverceller, i sidste ende genererer et omfattende levercelle -atlas under helbredstilstande og akut leversvigt. Forskerne identificerede 49 celleundergrupper, heraf tre nye undergrupper - blandt stjerne, endotel- og Kupffer -celler - blev unormalt aktiveret, efterhånden som det akutte leversvigt skred frem i musene. Disse tidligere ubeskrevne celleundergrupper udskiller en lang række stoffer, der tiltrak immunceller udefra leveren, som derefter bidrog til dens skade. Alle tre nye celletyper delte et karakteristisk ekspressionsmønster på 77 gener - et mønster kontrolleret af det samme regulatoriske protein, transkriptionsfaktoren MYC - hvilket foreslog, at disse celler kan aktiveres gennem et fælles program.

Forskerne mistænkte, at den nyligt afdækkede aktiveringsvej kunne reguleres af signaler fra tarmmikrobiomet. Dette giver anatomisk mening, som mave -tarmkanalen dræner ind i leveren gennem et stort netværk af vener, direkte udsætte leveren for stoffer, der produceres i tarmen og af dens mikrober. Da forskerne udarmede musenes mikrobiom ved at administrere bredspektret antibiotika, symptomer på leversvigt blev lettet. I øvrigt, når de fremkaldte akut leversvigt hos kimfrie mus, som mangler et mikrobiom, tilstanden var meget mindre alvorlig end hos almindelige mus. Yderligere undersøgelser af mus med og uden tarmmikrobiom afslørede, at under akut leversvigt, forskellige molekyler, der genereres af mikrobiomet, ophobes i leveren hvor de aktiverer MYC -proteinet i de tre levercelleundertyper, der bidrager til leverskade. I fravær af et mikrobiom, MYC -aktivering blev svækket, fører til reduceret leverskade.

Kolodziejczyk udarbejdede derefter de molekylære detaljer ved MYC -aktivering. Hun fandt ud af, at molekylerne fra mikrobiomet aktiverer MYC -programmet via overfladereceptorer på de tre celletyper, som hun tidligere havde identificeret som forværrende leversvigt. Hun fandt også ud af, at MYC -programmet blev aktiveret på samme måde - det vil sige, gennem de samme receptorer på de tre celletyper - ved signaler, der kommer fra leverceller beskadiget af paracetamol.

Når musene var genetisk tømt for fungerende receptorer, givet medicin, der blokerede MYC eller på anden måde fik signalerne mellem disse receptorer og MYC afbrudt, de udviklede ikke længere akut leversvigt, og deres overlevelse blev forlænget. Genekspression analyse af individuelle celler viste, at i de behandlede mus, de tre nyligt identificerede celletyper blev ikke længere unormalt aktiveret, og dette reducerede både immuncelleinfiltrationen og den deraf følgende leverskade.

Endelig, forskerne gik sammen med Dr. Shlomai for at analysere leverprøver fra patienter med akut leversvigt og sammenligne dem med prøver fra raske leverdonorer. Dem fra patienterne - men ikke fra raske donorer - var præget af robust MYC -aktivering, der lignede den, der blev observeret hos mus. Disse resultater øger muligheden for at blokere MYC -programmet med medicin, kombineret med mikrobiommodulation, kan vise sig at være en potentiel behandling for akut leversvigt.

Vores resultater giver et første skridt mod at opnå en omfattende forståelse af, hvordan mikrobiomet interagerer med værten for at bidrage til akut leversvigt. Sådan viden kan føre til en ny behandlingsmulighed for denne uforsonlige og ødelæggende lidelse. "

Prof. Eran Elinav, Immunologisk afdeling, Weizmann Institut for Videnskab

• Specifikke gener for spædbarns tarmbakterie bestemmer dets symbiotiske funktion i spædbarnets tarm
• Multimodal kortlægning af immunlandskab ved kræft i bugspytkirtlen kunne guide personlige behandlinger