Wissenschaftler entdecken überraschende Akteure bei akutem Leberversagen

Ein akutes Leberversagen ist eine verheerende, schnell fortschreitende Erkrankung, die in 80 % der Fälle zum Tod führt, es sei denn, es wird eine Notfall-Lebertransplantation durchgeführt. In der entwickelten Welt, die Hauptursache ist eine erhebliche Überdosierung von Paracetamol, auch als Paracetamol bekannt.

In einer Studie veröffentlicht in Naturmedizin , Forscher aus den Laboren von Profs. Eran Elinav und Ido Amit in der Immunologieabteilung des Weizmann Institute of Science haben, bei der Verwendung von Mausmodellen des akuten Leberversagens, entdeckte drei neue Untergruppen von Leberzellen, die die Entwicklung dieser Erkrankung orchestrieren.

Die Wissenschaftler entdeckten auch Signale – aus dem Darmmikrobiom sowie der erkrankten Leber –, die diese Zellen gemeinsam aktivieren, und zeigten, dass die selektive Blockierung dieser Signale und die Erschöpfung des Mikrobioms bei Mäusen zu einer deutlichen Verbesserung der Leberfunktion und einem verlängerten Überleben führten. Eine Analyse des Lebergewebes von menschlichen Patienten mit akutem Leberversagen ergab ein molekulares Muster, das dem in der Studie bei Mäusen identifizierten auffallend ähnlich ist. weckt die Hoffnung, dass die Ergebnisse bei Mäusen in Zukunft in eine Behandlung für den Menschen übertragen werden können.

Dr. Aleksandra Kolodziejczyk, Postdoc in Elinavs Labor, leitete dieses Projekt in Zusammenarbeit mit anderen Wissenschaftlern des Weizmann Institute of Science und Dr. Amir Shlomai vom Liver Institute, Rabin Medical Center.

Kolodziejczyk und ihre Kollegen begannen ihre Erforschung mit der Erstellung von Genexpressionsprofilen von 45, 000 einzelne Mausleberzellen, letztendlich einen umfassenden Leberzellatlas zu Gesundheitszuständen und akutem Leberversagen erstellen. Die Wissenschaftler identifizierten 49 Zelluntergruppen, davon drei neue Untergruppen - unter stellaten, Endothel- und Kupffer-Zellen - wurden anormal aktiviert, als das akute Leberversagen bei den Mäusen fortschritt. Diese bisher unbeschriebenen Zelluntergruppen sezernierten eine Vielzahl von Substanzen, die Immunzellen von außerhalb der Leber anzogen, was dann zu seinem Schaden beitrug. Alle drei neuen Zellsubtypen teilten ein charakteristisches Expressionsmuster von 77 Genen - ein Muster, das von demselben regulatorischen Protein kontrolliert wird, der Transkriptionsfaktor MYC – was darauf hindeutet, dass diese Zellen durch ein gemeinsames Programm aktiviert werden könnten.

Die Forscher vermuteten, dass der neu entdeckte Aktivierungsweg durch Signale aus dem Darmmikrobiom reguliert werden könnte. Dies ist anatomisch sinnvoll, da der Magen-Darm-Trakt über ein großes Venennetz in die Leber abfließt, direkte Exposition der Leber gegenüber Substanzen, die im Darm und von seinen Mikroben produziert werden. Als die Wissenschaftler das Mikrobiom der Mäuse durch die Gabe von Breitbandantibiotika zerstörten, Symptome von Leberversagen wurden gelindert. Außerdem, wenn sie bei keimfreien Mäusen akutes Leberversagen induzierten, denen ein Mikrobiom fehlt, der Zustand war viel weniger schwerwiegend als bei normalen Mäusen. Weitere Studien an Mäusen mit und ohne Darmmikrobiom zeigten, dass bei akutem Leberversagen unterschiedliche Moleküle, die vom Mikrobiom erzeugt werden, reichern sich in der Leber an, wo sie das MYC-Protein in den drei Leberzell-Subtypen aktivieren, die zu Leberschäden beitragen. In Abwesenheit eines Mikrobioms MYC-Aktivierung wurde abgeschwächt, was zu einer geringeren Leberschädigung führt.

Kolodziejczyk arbeitete dann die molekularen Details der MYC-Aktivierung aus. Sie fand heraus, dass die Moleküle, die aus dem Mikrobiom kommen, das MYC-Programm durch Oberflächenrezeptoren auf den drei Zellsubtypen aktivieren, die sie zuvor als das Leberversagen verschlimmernd identifiziert hatte. Sie stellte auch fest, dass das MYC-Programm auf die gleiche Weise aktiviert wurde, d. über dieselben Rezeptoren auf den drei Zellsubtypen - durch Signale, die von durch Paracetamol geschädigten Leberzellen kommen.

Als die Mäuse genetisch an funktionierenden Rezeptoren fehlten, Medikamente gegeben, die MYC blockierten oder anderweitig die Signale zwischen diesen Rezeptoren und MYC unterbrochen hatten, sie entwickelten kein akutes Leberversagen mehr und ihr Überleben wurde verlängert. Die Genexpressionsanalyse einzelner Zellen zeigte, dass bei den behandelten Mäusen die drei neu identifizierten Zellsubtypen wurden nicht mehr abnormal aktiviert, und dies reduzierte sowohl die Infiltration von Immunzellen als auch die resultierende Leberschädigung.

Schließlich, Gemeinsam mit Dr. Shlomai analysierten die Forscher Leberproben von Patienten mit akutem Leberversagen und verglichen sie mit Proben von gesunden Leberspendern. Diejenigen von Patienten - aber nicht von gesunden Spendern - waren durch eine robuste MYC-Aktivierung gekennzeichnet, die der bei Mäusen beobachteten ähnelte. Diese Ergebnisse legen die Möglichkeit nahe, dass die Blockade des MYC-Programms durch Medikamente, gekoppelt mit Mikrobiommodulation, kann sich als potenzielle Behandlung für akutes Leberversagen erweisen.

Unsere Ergebnisse sind ein erster Schritt zu einem umfassenden Verständnis der Interaktion des Mikrobioms mit dem Wirt bei der Entstehung von akutem Leberversagen. Dieses Wissen könnte zu einer neuen Behandlungsoption für diese heillose und verheerende Erkrankung führen."

Prof. Eran Elinav, Immunologische Abteilung, Weizmann-Institut für Wissenschaften

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