Tutkijat paljastavat yllättäviä pelaajia akuutissa maksan vajaatoiminnassa

Akuutti maksan vajaatoiminta on tuhoisaa, nopeasti etenevä sairaus, joka johtaa kuolemaan 80 prosentissa tapauksista, ellei maksansiirtoa suoriteta hätätilanteessa. Kehittyneessä maailmassa sen johtava syy on asetaminofeenin yliannostus, tunnetaan myös nimellä parasetamoli.

Vuonna julkaistussa tutkimuksessa Luonnon lääketiede , tutkijat laboratorioiden professoreista. Eran Elinav ja Ido Amit Weizmann -tiedeinstituutin immunologian osastolta ovat käytettäessä akuutin maksan vajaatoiminnan hiirimalleja, löysi kolme uutta maksasolujen alaryhmää, jotka ohjaavat tämän tilan kehittymistä.

Tutkijat paljastivat myös signaaleja - suoliston mikrobiomista ja sairaasta maksasta - jotka aktivoivat yhdessä nämä solut, ja osoitti, että näiden signaalien selektiivinen estäminen ja mikrobiomin tyhjentäminen johti maksan toiminnan huomattavaan paranemiseen ja hiirien eloonjäämisen pitkittymiseen. Akuutin maksan vajaatoimintaa sairastavien ihmispotilaiden maksakudoksen analyysi paljasti molekyylikuvion, joka oli hämmästyttävän samanlainen kuin hiirissä havaittu tutkimus, herättää toivoa siitä, että hiirien löydökset voidaan tulevaisuudessa muuttaa ihmisten hoitoon.

Tohtori Aleksandra Kolodziejczyk, tutkijatohtori Elinavin laboratoriossa, johti tätä hanketta yhteistyössä muiden Weizmann -tiedeinstituutin tutkijoiden ja tohtori Amir Shlomai'n kanssa maksainstituutista, Rabinin terveyskeskus.

Kolodziejczyk ja hänen kollegansa aloittivat tutkimuksensa luomalla 45, 000 yksittäistä hiiren maksasolua, lopulta luoda kattava maksasolujen atlas terveydellisissä olosuhteissa ja akuutissa maksan vajaatoiminnassa. Tutkijat tunnistivat 49 solun alaryhmää, joista kolme uutta alaryhmää - tähtien joukossa, endoteelisolut ja Kupffer -solut - aktivoituivat epänormaalisti, kun akuutti maksan vajaatoiminta eteni hiirillä. Nämä aiemmin kuvaamattomat solujen alaryhmät erittivät laajan valikoiman aineita, jotka houkuttelivat immuunisoluja maksan ulkopuolelta, joka sitten vaikutti sen vahinkoon. Kaikilla kolmella uudella solutyypillä oli yhteinen 77 geenin ekspressiomalli - kuvio, jota säätelee sama säätelyproteiini, transkriptiotekijä MYC - joka ehdotti, että nämä solut voidaan aktivoida yhteisen ohjelman kautta.

Tutkijat epäilivät, että äskettäin paljastettua aktivointireittiä voitaisiin säätää suoliston mikrobiomin signaaleilla. Tämä on anatomisesti järkevää, kun ruoansulatuskanava valuu maksaan suuren suoniverkoston kautta, altistaa maksa suolen ja sen mikrobien tuottamille aineille. Kun tutkijat tyhjensivät hiirien mikrobiomin antamalla laajakirjoisia antibiootteja, maksan vajaatoiminnan oireet lievittyivät. Lisäksi, kun ne aiheuttivat akuutin maksan vajaatoiminnan bakteereista vapailla hiirillä, joista puuttuu mikrobiomi, tila oli paljon lievempi kuin tavallisilla hiirillä. Lisätutkimukset hiiristä, joilla oli suoliston mikrobiomi ja ilman sitä, paljastivat, että akuutin maksan vajaatoiminnan aikana mikrobiomin tuottamat erilliset molekyylit kerääntyvät maksaan, jossa ne aktivoivat MYC -proteiinin kolmessa maksasolutyypissä, jotka vaikuttavat maksavaurioon. Mikrobiomin puuttuessa MYC -aktivointi vaimeni, vähentää maksavaurioita.

Kolodziejczyk selvitti sitten MYC -aktivaation molekyylitiedot. Hän havaitsi, että mikrobiomista tulevat molekyylit aktivoivat MYC -ohjelman pintareseptorien kautta kolmen solun alatyypin osalta, jotka hän oli aiemmin tunnistanut maksan vajaatoimintaa pahentavaksi. Hän havaitsi myös, että MYC -ohjelma aktivoitiin samalla tavalla - eli samojen reseptorien kautta kolmessa solutyypissä - parasetamolin vahingoittamien maksasolujen signaalien kautta.

Kun hiiret olivat geneettisesti tyhjentyneet toimivista reseptoreista, annetaan lääkkeitä, jotka estävät MYC:n tai joiden signaalit näiden reseptorien ja MYC:n välillä on keskeytetty, he eivät enää kehittäneet akuuttia maksan vajaatoimintaa ja niiden eloonjääminen pidentyi. Yksittäisten solujen geeniekspressioanalyysi osoitti, että hoidetuilla hiirillä kolme uutta tunnistettua solutyyppiä eivät enää aktivoituneet epänormaalisti, ja tämä vähensi sekä immuunisolujen tunkeutumista että siitä aiheutuvaa maksavaurioita.

Lopuksi, tutkijat tekivät yhteistyötä tri Shlomai'n kanssa analysoidakseen maksanäytteitä akuutista maksan vajaatoiminnasta kärsiviltä potilailta ja verratakseen niitä terveiden maksan luovuttajien näytteisiin. Potilailta - mutta ei terveiltä luovuttajilta - oli ominaista vahva MYC -aktivaatio, joka oli samanlainen kuin hiirillä havaittu. Nämä tulokset lisäävät mahdollisuutta estää MYC -ohjelman lääkkeet, yhdistettynä mikrobiomimodulaatioon, voi osoittautua potentiaaliseksi lääkkeeksi akuutille maksan vajaatoiminnalle.

Tuloksemme ovat ensimmäinen askel kohti kokonaisvaltaista ymmärrystä siitä, kuinka mikrobiomi on vuorovaikutuksessa isännän kanssa edistääkseen akuuttia maksan vajaatoimintaa. Tällainen tieto voi johtaa uuteen hoitovaihtoehtoon tähän parantumattomaan ja tuhoisaan häiriöön. "

Professori Eran Elinav, Immunologian osasto, Weizmannin tiedeinstituutti

• Lapsen suolistobakteerin erityiset geenit määrittävät sen symbioottisen toiminnan imeväisten suolistossa
• Haimasyövän immuunimaiseman multimodaalinen kartoitus voisi ohjata yksilöllisiä hoitoja