Des scientifiques découvrent des acteurs surprenants dans l'insuffisance hépatique aiguë

L'insuffisance hépatique aiguë est une maladie dévastatrice, maladie à évolution rapide qui entraîne la mort dans 80 % des cas, sauf si une transplantation hépatique d'urgence est effectuée. Dans le monde développé, sa cause principale est une surdose substantielle d'acétaminophène, également connu sous le nom de paracétamol.

Dans une étude publiée dans Médecine naturelle , chercheurs des laboratoires des Profs. Eran Elinav et Ido Amit du département d'immunologie du Weizmann Institute of Science ont, en utilisant des modèles murins d'insuffisance hépatique aiguë, découvert trois nouveaux sous-ensembles de cellules hépatiques qui orchestrent le développement de cette maladie.

Les scientifiques ont également découvert des signaux - du microbiome intestinal ainsi que du foie malade - qui activent conjointement ces cellules, et a montré que le blocage sélectif de ces signaux et l'épuisement du microbiome entraînaient une amélioration marquée de la fonction hépatique et une survie prolongée chez la souris. Une analyse du tissu hépatique de patients humains atteints d'insuffisance hépatique aiguë a révélé un schéma moléculaire étonnamment similaire à celui identifié chez les souris dans l'étude, laissant espérer que les découvertes chez la souris pourront à l'avenir être traduites en un traitement pour l'homme.

Dr Aleksandra Kolodziejczyk, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire d'Elinav, a dirigé ce projet en collaboration avec d'autres scientifiques du Weizmann Institute of Science et le Dr Amir Shlomai du Liver Institute, Centre médical Rabin.

Kolodziejczyk et ses collègues ont commencé leur exploration en créant des profils d'expression génique de 45, 000 cellules hépatiques individuelles de souris, générer finalement un atlas complet des cellules hépatiques dans des conditions de santé et d'insuffisance hépatique aiguë. Les scientifiques ont identifié 49 sous-ensembles de cellules, dont trois nouveaux sous-ensembles - parmi stellaire, les cellules endothéliales et de Kupffer - sont devenues anormalement activées au fur et à mesure que l'insuffisance hépatique aiguë progressait chez les souris. Ces sous-ensembles de cellules non décrits auparavant sécrétaient une grande variété de substances qui attiraient les cellules immunitaires de l'extérieur du foie, qui a ensuite contribué à ses dommages. Les trois nouveaux sous-types cellulaires partageaient un modèle d'expression caractéristique de 77 gènes - un modèle contrôlé par la même protéine régulatrice, le facteur de transcription MYC - qui suggère que ces cellules peuvent être activées par un programme commun.

Les chercheurs soupçonnaient que la voie d'activation nouvellement découverte pourrait être régulée par des signaux du microbiome intestinal. Cela a un sens anatomique, comme le tractus gastro-intestinal s'écoule dans le foie à travers un vaste réseau de veines, exposer directement le foie aux substances produites dans l'intestin et par ses microbes. Lorsque les scientifiques ont épuisé le microbiome des souris en administrant des antibiotiques à large spectre, les symptômes d'insuffisance hépatique ont été atténués. De plus, lorsqu'ils induisaient une insuffisance hépatique aiguë chez des souris sans germe, qui n'ont pas de microbiome, la condition était beaucoup moins grave que chez les souris ordinaires. D'autres études sur des souris avec et sans microbiome intestinal ont révélé que lors d'une insuffisance hépatique aiguë, des molécules distinctes générées par le microbiome s'accumulent dans le foie, où ils activent la protéine MYC dans les trois sous-types de cellules hépatiques qui contribuent aux dommages au foie. En l'absence de microbiome, L'activation de MYC a été atténuée, conduisant à une réduction des dommages au foie.

Kolodziejczyk a ensuite élaboré les détails moléculaires de l'activation de MYC. Elle a découvert que les molécules provenant du microbiome activent le programme MYC via des récepteurs de surface sur les trois sous-types cellulaires qu'elle avait identifiés plus tôt comme aggravant l'insuffisance hépatique. Elle a également découvert que le programme MYC était activé de la même manière, c'est-à-dire par les mêmes récepteurs sur les trois sous-types cellulaires - par des signaux provenant de cellules hépatiques endommagées par le paracétamol.

Lorsque les souris ont été génétiquement dépourvues de récepteurs fonctionnels, étant donné des médicaments qui ont bloqué le MYC ou qui ont interrompu les signaux entre ces récepteurs et le MYC, ils ne développaient plus d'insuffisance hépatique aiguë et leur survie était prolongée. L'analyse de l'expression génique de cellules individuelles a montré que chez les souris traitées, les trois sous-types cellulaires nouvellement identifiés n'étaient plus anormalement activés, et cela a réduit à la fois l'infiltration des cellules immunitaires et les dommages au foie qui en résultent.

Finalement, les chercheurs se sont associés au Dr Shlomai pour analyser des échantillons de foie de patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë et pour les comparer avec des échantillons de donneurs de foie sains. Ceux des patients - mais pas des donneurs sains - étaient caractérisés par une activation MYC robuste qui était similaire à celle observée chez les souris. Ces résultats soulèvent la possibilité que le blocage du programme MYC par des médicaments, couplé à la modulation du microbiome, peut s'avérer être un traitement potentiel de l'insuffisance hépatique aiguë.

Nos résultats constituent une première étape vers une compréhension globale de la façon dont le microbiome interagit avec l'hôte en contribuant à l'insuffisance hépatique aiguë. Une telle connaissance pourrait conduire à une nouvelle option de traitement pour ce trouble incurable et dévastateur. »

Pr Eran Elinav, Service d'immunologie, Institut des sciences Weizmann

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